丹參川芎嗪注射液聯(lián)合長春西汀治療顱內(nèi)動脈瘤的臨床研究

吳國訪，段紅霞，張 麗

顱內(nèi)動脈瘤是臨床常見的一種腦血管疾病，主要表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)血腫，導(dǎo)致病人出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷。血管內(nèi)栓塞術(shù)是目前治療顱內(nèi)動脈瘤的重要方法，但由于手術(shù)位置的特殊性，術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生率較高，也是引起病人殘疾、死亡的重要因素[1]。顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣的發(fā)生與腦細胞缺氧缺血損傷、炎性因子大量釋放密切相關(guān)，其中血清腦紅蛋白(NGB)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)在此過程中發(fā)揮重要作用[2-3]。尼莫地平是較多指南建議使用的，預(yù)防腦血管痙攣的首選藥物，但單獨使用療效有限[4]。長春西汀具有促進大腦新陳代謝作用；丹參川芎嗪注射液可活血化瘀，改善腦微循環(huán)、腦血流量。有研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合用藥在調(diào)節(jié)腦部血液流變學(xué)、促進神經(jīng)功能恢復(fù)中療效顯著，但用于顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后的相關(guān)報道較少[5]。本研究旨在探討丹參川芎嗪注射液聯(lián)合長春西汀治療顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后的療效及對血清NGB、ET-1、Caspase-3的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2018年8月我院行顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)100例病人作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。本研究已獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，且病人及家屬知情同意本研究。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)血管造影、腦部CT檢查確診為顱內(nèi)動脈瘤破裂出血，行急診血管內(nèi)栓塞術(shù)，術(shù)中證實為單發(fā)血管瘤；發(fā)病至就診時間<72 h；Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅲ級。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)腦部CT等檢查顯示由于腦動靜脈畸形、煙霧病、海綿狀血管瘤、脊髓血管畸形等腦部病變導(dǎo)致的顱內(nèi)出血；入院時已出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣、意識不清、偏癱或呼吸、循環(huán)功能衰竭；近期發(fā)生過重大顱腦外傷；合并凝血功能異常、感染性疾??；合并精神疾??；對研究藥物過敏；中途退出研究。

1.3 治療方法 顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后兩組均給予脫水降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)、維持酸堿和水電解質(zhì)平衡、預(yù)防感染等常規(guī)治療。對照組給予尼莫地平(規(guī)格：每支2 mg，山西新華制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10950226)25 mg靜脈泵入，速度0.5 μg/(kg·min)，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予長春西汀(規(guī)格：每支30 mg，河南潤弘制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052017)30 mg加入生理鹽水500 mL靜脈輸注；丹參川芎嗪注射液(規(guī)格：每支5 mL，貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H52020959)5 mL加入生理鹽水500 mL靜脈輸注，每日1次。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清NGB、ET-1、Caspase-3 采集治療前(顱內(nèi)栓塞術(shù)后即刻)、治療后3 mL靜脈血，于4 ℃冰箱中靜置24 h，以3 000 r/min離心15 min，提取上層清液，血清NGB、ET-1、Caspase-3均采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，試劑盒均購于南京建成生物科技公司。

1.4.2 腦部血流速度 選擇南京科進實業(yè)有限公司生產(chǎn)的KJ-2V6U/KJ-2V7U型超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀，檢測大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈(PCA)的血流速度。

1.4.3 腦血管痙攣發(fā)生率 經(jīng)顱多普勒檢查排除再出血、腦水腫等并發(fā)癥[6]，MCA、ACA血流速度≥120 cm/s，PCA速度血流≥90 cm/s，則判斷為出現(xiàn)腦血管痙攣；若病人出現(xiàn)偏癱、失語、意識障礙、頭痛發(fā)熱等癥狀判斷為癥狀型腦血管痙攣。

1.4.4 不良反應(yīng) 包括血壓降低、頭暈頭痛、肝功能異常、皮疹等。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：病人臨床癥狀、體征明顯緩解，肌力提高2～3級，無后遺癥，生活基本可自理；有效：病人臨床癥狀、體征部分緩解，遺留少數(shù)后遺癥，部分日常生活需在他人協(xié)助下完成；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至惡化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組(89.09%與71.11%，P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組血清NGB、ET-1、Caspase-3比較 治療前，兩組血清NGB、ET-1、Caspase-3比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NGB較治療前升高，ET-1、Caspase-3較治療前均降低(P<0.05)，且觀察組血清NGB高于對照組，ET-1、Caspase-3均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清NGB、ET-1、Caspase-3比較(±s)

2.3 兩組腦部血流速度比較 治療前，兩組腦部各動脈血流速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MCA、ACA、PCA血流速度均低于治療前(P<0.05)，且觀察組MCA、ACA、PCA血流速度均低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組腦部血流速度比較(±s) 單位：cm/s

2.4 兩組腦血管痙攣發(fā)生率比較 觀察組腦血管痙攣發(fā)生率低于對照組(5.45%與20.00%，P<0.05)。詳見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組血壓降低、頭暈頭痛、肝功能異常、皮疹總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表5 兩組腦血管痙攣發(fā)生率比較

表6 兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

顱內(nèi)動脈瘤是腦外科較常見的腦血管急癥，由于顱內(nèi)動脈瘤破裂造成蛛網(wǎng)膜下腔出血，常引發(fā)腦血管痙攣。即使接受血管內(nèi)栓塞術(shù)的治療，術(shù)后仍有部分病人出現(xiàn)腦血管痙攣，腦血管痙攣是導(dǎo)致病人發(fā)生遲發(fā)性死亡的重要因素。腦血管痙攣的發(fā)生機制尚不明確，涉及到多種因素共同參與，如腦細胞缺氧缺血損傷、一氧化氮合成、炎性因子釋放等[7-8]。尼莫地平作為鈣離子阻滯劑，進入腦組織后與鈣通道受體結(jié)合，可調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞中鈣離子濃度，達到保護神經(jīng)元、提高神經(jīng)元對缺血的耐受性等目的。較多研究證實，單用尼莫地平難以獲得理想的抗血管痙攣療效，也無法有效改善病人預(yù)后[9-10]。

丹參川芎嗪注射液是一種復(fù)方中藥制劑，其中丹參可活血調(diào)經(jīng)、止痛化瘀、安神養(yǎng)血；川芎嗪可祛風(fēng)止痛、活血化瘀、行氣開郁，現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，川芎嗪具有抗血小板聚集、擴張冠狀動脈、降低血液黏稠度、調(diào)節(jié)腦部血流量等作用[11]。長春西汀臨床多用于改善腦梗死腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥的治療，可增加腦組織對葡萄糖和氧的攝取率，促進大腦新陳代謝，增加腦部耐缺氧能力，具有保護腦神經(jīng)作用[12]。左霞等[13]將兩藥用于急性腦梗死的治療發(fā)現(xiàn)，其有助于改善局部腦血流及血液流變學(xué)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。徐春林等[14]研究顯示，丹參川芎嗪聯(lián)合長春西汀可緩解顱腦損傷炎癥反應(yīng)，降低血液黏滯狀態(tài)，增加腦部血流量。

基于上述研究丹參川芎嗪注射液聯(lián)合長春西汀的腦保護機制，本研究將兩藥聯(lián)合用于顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后的治療，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥病人腦部血流的改善程度明顯優(yōu)于單用尼莫地平病人，分析原因是丹參川芎嗪注射液與松弛血管平滑肌，擴張基底動脈，增加基底動脈血流量有關(guān)，且長春西汀可增加腦組織對葡萄糖的運輸能力，繼而改善血腦屏障運輸能力，兩藥通過不同的作用機制，共同改善腦部血流。本研究采用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合長春西汀治療的病人術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生率更低、臨床療效更高，未出現(xiàn)癥狀型腦血管痙攣，也進一步顯示丹參川芎嗪注射液聯(lián)合長春西汀相較于單用尼莫地平有助于預(yù)防顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后病人腦血管痙攣的發(fā)生，對腦組織具有保護作用，有助于改善預(yù)后。

NGB屬腦內(nèi)的攜氧載體，在海馬區(qū)域高表達，具有較好的抗缺氧能力。有研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測血清NGB可間接了解腦組織抗缺血能力[15]。張依爵等[16]研究顯示，顱內(nèi)動脈瘤術(shù)可能損傷病人腦組織，而有效預(yù)防NGB水平降低可減少腦組織損傷程度。由于顱內(nèi)動脈瘤破裂出血后可激活補體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)，刺激大量炎性因子表達，損傷血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)機體合成ET-1，激活血小板，加重微循環(huán)障礙，進一步加重腦血管痙攣及腦神經(jīng)細胞損傷[17]。Caspase-3是目前已知的、導(dǎo)致血管平滑肌細胞凋亡的、最直接的細胞活性因子，參與顱內(nèi)動脈瘤的形成和破裂[18]。本研究結(jié)果顯示，采用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合長春西汀治療的病人血清NGB、ET-1、Caspase-3改善程度優(yōu)于單獨使用尼莫地平的病人，分析原因是丹參中的丹參素可促纖維蛋白原溶解、改善血管內(nèi)皮功能，川芎嗪中的四甲基吡嗪對血管內(nèi)皮具有保護作用，且可增加腦組織耐缺氧能力，減少炎癥物質(zhì)生成；長春西汀可將葡萄糖代謝轉(zhuǎn)化至更有利的有氧代謝通路，具有抗氧化作用，因此，血清NGB、ET-1、Caspase-3改善更顯著。分析原因可能是由于使用該方案的病人腦部血流、腦血管發(fā)生率更低、臨床療效更高的內(nèi)在機制之一。由于本研究觀察時間較短，該方式治療顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后的遲發(fā)性腦損傷發(fā)生率、腦部神經(jīng)功能恢復(fù)方面仍需深入研究。

綜上所述，顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后使用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合長春西汀治療效果顯著，可有效改善病人腦部血流速度，預(yù)防腦血管痙攣，提高預(yù)后，其內(nèi)在機制可能與調(diào)節(jié)血清NGB、ET-1、Caspase-3表達有關(guān)。