依折麥布聯(lián)合他汀類藥物對(duì)冠心病心力衰竭病人N末端腦鈉肽前體、心功能及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

蔡曉婷，王留義，趙 青，李瑋鈺，劉 豐

心力衰竭是由不同病因誘發(fā)心臟疾病進(jìn)展的重要結(jié)局，也是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)的終末階段。病人血管壁由于脂質(zhì)堆積導(dǎo)致動(dòng)脈血管狹窄或栓塞，血液流動(dòng)受阻，造成心肌缺血甚至壞死，由此引發(fā)的心臟病即為冠心病。冠心病發(fā)展至晚期導(dǎo)致充血性心力衰竭，神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、血流動(dòng)力學(xué)障礙及代謝紊亂是冠心病心力衰竭的主要表現(xiàn)，嚴(yán)重威脅病人的生存質(zhì)量甚至危及生命[1]。目前，硝酸酯類、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑常用于治療冠心病心力衰竭，其原理主要是增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)而改善供血[2]，調(diào)節(jié)血脂及控制血管冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是治療該病的關(guān)鍵。他汀類藥物作為應(yīng)用廣泛的調(diào)脂藥物，可改善血管內(nèi)皮功能，保持冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定，通過發(fā)揮抗炎、抗氧化及降脂作用進(jìn)而改善病人心功能[3]。大劑量使用他汀類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)及病人對(duì)藥物敏感性的差異，均未獲得理想的降脂效果[4]。依折麥布(ezetimibe)作為一種新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑，作用機(jī)制主要通過附著于小腸黏膜絨毛細(xì)胞刷狀緣，競爭性抑制其NPC1L1蛋白活性，有效抑制外源性膽固醇和植物膽固醇的吸收，最終降低血漿膽固醇水平[5]。本研究采用依折麥布聯(lián)合他汀類藥物(瑞舒伐他汀和阿托伐他汀)治療冠心病心力衰竭，以探討不同聯(lián)合用藥對(duì)病人N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、心功能及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《內(nèi)科學(xué)》第6版診斷標(biāo)準(zhǔn)：有胸悶乏力、呼吸困難、胸痛、惡心嘔吐及發(fā)熱等典型冠心病心力衰竭的臨床癥狀；經(jīng)超聲心動(dòng)圖和冠狀動(dòng)脈造影確診；病人無精神及認(rèn)知障礙等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性心肌梗死導(dǎo)致惡性心律失?；蜓鲃?dòng)力學(xué)改變；惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、肝腎有明顯原發(fā)性疾病；先天性、風(fēng)濕性、高血壓性、肺源性心臟病等，肥厚性、擴(kuò)張型心肌?。患谞钕俟δ苷系K及代謝性疾?。粐?yán)重昏迷及對(duì)本研究藥物過敏者。

1.1.3 心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參照美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)制定的標(biāo)準(zhǔn)：病人可自由活動(dòng)，且從事一般體力活動(dòng)時(shí)不出現(xiàn)疲勞、呼吸困難、心悸氣短及心絞痛癥狀為Ⅰ級(jí)；病人體力活動(dòng)受限較輕，從事一般體力活動(dòng)時(shí)即有疲勞、呼吸困難、心悸氣短及心絞痛癥狀，休息時(shí)則無為Ⅱ級(jí)；病人體力活動(dòng)受限明顯，從事輕微體力活動(dòng)即有呼吸困難、心悸氣短，休息時(shí)無為Ⅲ級(jí)；病人休息時(shí)出現(xiàn)呼吸困難、心悸氣短、心絞痛及心功能不全，不能從事任何體力活動(dòng)為Ⅳ級(jí)。

1.2 臨床資料 選取2012年5月—2014年5月于河南省人民醫(yī)院接受治療的冠心病心力衰竭病人138例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，各69例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。所有病人及家屬均簽署知情同意書并積極配合，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后開展。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 所有病人在研究前1個(gè)月均禁止服用調(diào)脂類藥物，治療期間除不使用其他影響血脂藥物外，均保持與治療前相同的飲食起居習(xí)慣及治療方式，若治療期間發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶異常等情況，立即停止用藥。A組采用依折麥布(注冊(cè)證號(hào):H20130837，KSD International Gmb H生產(chǎn))聯(lián)合阿托伐他汀(國藥準(zhǔn)字H20051408，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))治療，兩種藥物均每次10 mg，每晚1次口服。B組采用依折麥布(用法同A組)聯(lián)合瑞舒伐他汀(國藥準(zhǔn)字：H20120099，魯南制藥集團(tuán)生產(chǎn))治療，兩種藥物均每次10 mg，每晚1次口服。兩組療程均為1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 采集所有病人治療前后空腹靜脈血，采用NT-proBNP試劑盒(美國Adl公司)和DG5032型酶聯(lián)免疫檢測儀(南京華東電子集團(tuán)醫(yī)療裝備有限責(zé)任公司)，以膠體金法測定血漿NT-proBNP和腦鈉肽(BNP)水平。采用PHILIPS HDI5000彩色多普勒超聲診斷儀測量治療前后病人心功能指標(biāo)[包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)]，取測量3個(gè)心動(dòng)周期平均值。治療后分析病人NYHA心功能分級(jí)變化。連續(xù)隨訪病人5年，統(tǒng)計(jì)因冠心病心力衰竭病情加重而導(dǎo)致病人再住院率及死亡率。

1.5 臨床療效評(píng)定 顯效：呼吸困難、心悸氣短、心絞痛、心力衰竭等癥狀改善明顯，心功能恢復(fù)大于2級(jí)；有效：呼吸困難、心悸氣短、心絞痛、心力衰竭等癥狀部分改善，心功能恢復(fù)大于1級(jí)；無效：呼吸困難、心悸氣短、心絞痛、心力衰竭等癥狀無改善，心功能未恢復(fù)，且癥狀加重或死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血漿BNP和NT-proBNP水平比較 治療前，兩組血漿BNP和NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血漿BNP和NT-proBNP水平均低于治療前，且B組血漿BNP和NT-proBNP水平均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血漿BNP和NT-proBNP水平比較(±s) 單位：ng/L

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD和LVESD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組LVEF升高，LVEDD和LVESD均降低，B組LVEF高于A組，B組LVEDD和LVESD均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療后NYHA心功能分級(jí)比較 治療后，兩組NYHA心功能分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后NYHA心功能分級(jí)比較 單位：例

2.4 兩組臨床療效比較 治療后，B組總有效率為94.20%，高于A組的78.26%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組臨床療效比較

2.5 兩組不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后比較 治療后，兩組均未出現(xiàn)明顯皮膚瘙癢、肝部不適及肌痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)。A組出現(xiàn)嘔吐、失眠、咽炎各1例，腹瀉2例，B組出現(xiàn)嘔吐2例，失眠1例，以上不良癥狀調(diào)整用藥后均消失，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。連續(xù)隨訪病人5年，A組1年、3年及5年再住院發(fā)生率分別為11.59%、18.84%和24.64%，病死率分別為2.90%、7.25%和11.59%；B組1年、3年及5年再住院發(fā)生率分別為7.25%、14.49%和20.29%，病死率分別為1.45%、2.90%和7.25%。兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后比較

2.6 冠心病心力衰竭病人遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示：BNP和NT-proBNP及心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD和LVESD及TC和LDL-C是影響冠心病心力衰竭病人遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；將以上因素納入多因素分析結(jié)果顯示：NT-proBNP、LVEF和TC是影響冠心病心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表7。

表7 冠心病心力衰竭病人遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

近年來，他汀類藥物作為重要的調(diào)脂藥物在臨床上廣泛用于治療心血管疾病，其中公認(rèn)的強(qiáng)效調(diào)脂藥阿托伐他汀通過直接作用于細(xì)胞膜快速起效，進(jìn)而改善微循環(huán)；瑞舒伐他汀通過減輕炎癥反應(yīng)、抑制血小板聚集、改善血管平滑肌收縮功能，從而疏通梗阻的心血管，有利于心肌血液灌注[6-7]。他汀類藥物的作用機(jī)制主要通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)活性，進(jìn)而減少內(nèi)源性膽固醇合成，其缺點(diǎn)是導(dǎo)致腸道內(nèi)膽固醇的吸收發(fā)生代償性增加[8]。依折麥布經(jīng)肝腸循環(huán)與小腸黏膜刷狀緣的NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白反復(fù)的特異性結(jié)合，有效抑制外源性膽固醇吸收。依折麥布的代謝不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，因而極少與其他藥物產(chǎn)生相互作用[9-10]。依折麥布與他汀類藥物具有不同的作用機(jī)制，因而將兩者聯(lián)合應(yīng)用既能減少肝臟及外周組織合成的內(nèi)源性膽固醇，又能抑制腸道對(duì)外源性膽固醇的吸收，發(fā)揮協(xié)同作用。少部分病人對(duì)他汀類藥物耐受性較好并實(shí)現(xiàn)血脂達(dá)標(biāo)，大部分病人未獲得理想療效，即使藥物劑量增加1倍，LDL-C水平降低療效僅增加6%，但極大增加了不良反應(yīng)發(fā)生率[11]。

作為預(yù)測心血管事件的血清學(xué)標(biāo)志物，BNP或NT-proBNP可用于心力衰竭的病情判斷、治療指導(dǎo)及療效評(píng)價(jià)。心室肌細(xì)胞合成并分泌BNP，由于室壁張力改變和心室充盈壓升高，腦鈉肽前體(pro-BNP)導(dǎo)致心肌損傷而發(fā)生分裂；無生理活性的NT-proBNP具有更長的半衰期、更穩(wěn)定，分泌BNP后，兩者以1∶1比例流入血液，發(fā)揮拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、擴(kuò)張血管并參與鈉調(diào)節(jié)作用。以往研究報(bào)道，慢性及充血性心力衰竭病人血清NT-proBNP水平升高，其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，A、B兩組分別采用依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀、依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療冠心病心力衰竭，治療后病人血漿BNP和NT-proBNP水平均低于治療前(P<0.01)，且B組血漿BNP和NT-proBNP水平低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。說明兩種聯(lián)合用藥方案對(duì)病人血漿BNP和NT-proBNP均有良好的改善作用，且依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀療效優(yōu)于依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀。

已證實(shí)他汀類藥物通過過度激活及釋放神經(jīng)內(nèi)分泌激素進(jìn)而抑制心室重構(gòu)；通過抑制炎性因子釋放進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞源性內(nèi)皮型一氧化氮合成酶并降低內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞作用，最終改善心功能[14-15]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后A、B兩組LVEF升高，LVEDD和LVESD均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且治療后B組LVEF高于A組，LVEDD和LVESD均低于A組(P<0.01)。該結(jié)果與以往報(bào)道的他汀類藥物具有保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心功能一致；同時(shí)證實(shí)依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀或瑞舒伐他汀均可改善心功能，且依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀療效更佳。

本研究中B組NYHA心功能分級(jí)變化和臨床療效方面均優(yōu)于A組。前期研究表明，與其他他汀類藥比較，瑞舒伐他汀療效強(qiáng)而持久[16]，因而可解釋本研究結(jié)果。瑞舒伐他汀親脂性低而親水性高，在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中具有較強(qiáng)的肝臟選擇性及較高的生物利用度，較多與甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶結(jié)合的靶點(diǎn)，因此，具有強(qiáng)而持久的調(diào)脂作用[17]；瑞舒伐他汀通過促進(jìn)單核細(xì)胞過氧化物酶體增殖以激活受體表達(dá)，改善機(jī)體超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，有效抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，從而提高病人心功能[18]。依折麥布和他汀類藥物均發(fā)生不良反應(yīng)，因此，需及時(shí)了解病人治療情況，若發(fā)生不良反應(yīng)需及時(shí)調(diào)整用藥。本研究中病人出現(xiàn)嘔吐、失眠、腹瀉和咽炎不良反應(yīng)，調(diào)整用藥后上述癥狀均消失，而未發(fā)生肝區(qū)損傷及肌痛等嚴(yán)重癥狀，提示兩種聯(lián)合用藥方式安全性均較好。Davies等[19-20]研究報(bào)道阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這與本研究結(jié)果一致。連續(xù)隨訪5年，兩組1年、3年及5年再住院發(fā)生率和病死率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩種聯(lián)合用藥遠(yuǎn)期預(yù)后療效相當(dāng)。目前關(guān)于兩種聯(lián)合用藥方式治療冠心病心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后療效報(bào)道較少。多因素Logistic分析結(jié)果顯示，NT-proBNP、LVEF和TC是影響冠心病心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

綜上所述，與依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭相比，依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀降低病人血漿NT-proBNP水平及改善心功能療效更佳；兩種治療方式的不良反應(yīng)發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后效果相當(dāng)；聯(lián)合參考NT-proBNP、LVEF和TC指標(biāo)可評(píng)估病人預(yù)后。由于本研究樣本量有限，今后需加大樣本量，進(jìn)一步分析兩種聯(lián)合用藥方式及與其他聯(lián)合用藥或單獨(dú)用藥治療的臨床療效及遠(yuǎn)期預(yù)后差異，以期為臨床提供更多的參考依據(jù)。