GLP-1RA CVOT結(jié)局與法規(guī)解讀

陳峰，霍麗，朱超，母義明

1.南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，江蘇 南京 211166；2.禮來蘇州制藥有限公司醫(yī)學部，上海 200041；3.中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

改善糖尿病患者心血管結(jié)局是糖尿病管理關注的焦點。糖尿病患者發(fā)生心血管事件(cardiovascular event,CVE)風險顯著升高(為非糖尿病患者的2～4倍)，近半數(shù)患者死于心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)[1]。然而，研究發(fā)現(xiàn)，單純降糖治療并未降低CVE發(fā)生風險[2-3]。在發(fā)現(xiàn)羅格列酮增加CVE發(fā)生風險[4]后，美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)規(guī)定降糖新藥申辦方須提供藥物心血管安全性證據(jù)[5]，該項規(guī)定進一步提高了糖尿病藥物審批標準。新型降糖藥的心血管結(jié)局試驗(cardiovascular outcome trial,CVOT)結(jié)果的發(fā)布，不僅提供了新上市降糖藥物心血管安全性證據(jù)，同時也驅(qū)動了糖尿病治療模式和流程改變。多項針對胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagonlike peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)的CVOT結(jié)果表明，GLP-1RA對2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者心血管不僅具有安全性，部分GLP-1RA還顯示出了心血管獲益。

1 CVOT：強制性事件推動FDA/EMA法規(guī)修訂

控制糖尿病患者心血管風險行動(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,ACCORD)[2]和退伍軍人糖尿病研究(Veterans Affairs Diabetes Trial,VADT)[3]等大型臨床研究結(jié)果表明，強化降糖并未給患者帶來心血管獲益。而2007年發(fā)表于新英格蘭雜志的一項Meta分析[4]指出羅格列酮治療可能增加T2DM患者CVE的發(fā)生風險，該結(jié)果的披露成為了降糖藥物心血管安全性評估被提到監(jiān)管日程的導火索。2008年FDA頒布了《2型糖尿病治療藥物心血管疾病風險評估指南》[5]，要求在T2DM新藥上市前充分評估其心血管安全性：①在新藥研究計劃階段：要求預先成立獨立委員會，對所有Ⅱ/Ⅲ期研究中發(fā)生的CVE進行盲法裁定，其中心血管死亡、心肌梗死和卒中是必須考察的CVE。為獲得足夠的心血管終點事件以便進行風險評估，研究需納入心血管高?；颊?，并且提供長期心血管風險的研究數(shù)據(jù)(如至少2年)。②在完成臨床研究，提交新藥申請(new drug application,NDA)或生物制品許可申請(biologics license application,BLA)前：對所有已完成的Ⅱ/Ⅲ期研究進行Meta分析，綜合比較試驗組和對照組間的主要CVE發(fā)生率，要求所估計風險比(hazard ratio，HR)的雙側(cè)95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)上限＜1.8，否則應額外進行大規(guī)模安全性研究，證實95%CI上限＜1.8后才能提交NDA/BLA。如95%CI上限介于1.3～1.8且總體風險-獲益支持批準，則需上市后進行CVOT以證實95%CI上限＜1.3。如95%CI上限＜1.3且總體風險-獲益支持批準，則通常不需要進行上市后的CVOT。2012年歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)《糖尿病防治藥物臨床研究指南》[6]也規(guī)定，在藥物批準上市前，申請人應提交充分有力的心血管安全性評估(如以心血管結(jié)局為主要終點的研究)及針對心血管安全性的Meta分析結(jié)果。

2 GLP-1 RACVOT異同及獲批心血管適應證解讀

繼2008年F D A新規(guī)出臺，迄今為止，已完成了7項GLP-1RA CVOT。以FDA指導原則為基礎，各CVOT在研究目的、試驗設計、納入人群等方面均存在異同。對這些異同的分析比較將有助于對研究結(jié)果進行合理解讀，也會進一步促進對GLP- 1RA類藥物心血管適應證獲批情況不盡相同原因的理解。

2.1 多維度洞悉G L P-1R A C V O T的異同針對G L P-1R A類藥物的各項C V O T為達到不同試驗目的，采用了不盡相同的統(tǒng)計檢驗策略，見表 1[7-13]。①僅為證明藥物的心血管安全性，即與安慰劑相比，藥物不增加主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event,MACE)發(fā)生風險，統(tǒng)計方法上給予非劣效檢驗，即證實HR的95%CI上限＜預設非劣效界值，如SUSTAIN-6；②在證明藥物安全性的基礎上，進一步探索藥物是否具有心血管獲益，即與安慰劑相比，可否降低MACE風險，則統(tǒng)計方法上給予非劣效檢驗達成后轉(zhuǎn)優(yōu)效檢驗，如ELIXA、LEADER、EXSCEL、Harmony Outcomes和PIONEER-6；③直接證明藥物具有心血管獲益，統(tǒng)計方法上給予優(yōu)效檢驗，即證實HR的95%CI上限＜1.0，如REWIND研究。CVOT需明確一類錯誤消耗策略，預設所有需要檢驗終點的順序，若某一個檢驗未通過預設檢驗水平則停止，后續(xù)檢驗無論其結(jié)果如何均視為探索性分析，以達到控制假陽性。未進行假陽性控制的檢驗，即使其結(jié)果顯示有所謂的“統(tǒng)計學意義”，也僅能作為探索性分析。

CVOT的統(tǒng)計學檢驗效能由MACE事件數(shù)驅(qū)動。統(tǒng)計檢驗策略的不同決定了預設事件數(shù)的不同，從而各個研究所需樣本量及隨訪時間也不同。因此，為在短期內(nèi)得到足夠多的心血管終點事件，大多數(shù)CVOT主要選擇了合并CVD病史的高危人群。然而，在臨床實踐中，僅有約32.2%的T2DM成年患者患有CVD[14]，更多患者僅合并心血管危險因素。7項GLP-1RA CVOT中，REWIND研究男女納入比例相當，確診CVD的患者比例最接近臨床，隨訪時間最長[15]，見表2[7-13]。

基于不同的研究目的，采用不同的試驗設計，得出的研究結(jié)果也不同。7項CVOT中，ELIXA、EXSCEL和PIONEER-6研究僅證實了GLP-1RA類藥物長期的心血管安全性；LEADER、HarmonyOutcomes和REWIND研究證實了GLP-1RA類藥物不僅具有心血管安全性，還具有心血管獲益。其中，LEADER和Harmony Outcomes研究在證明其非劣效后進一步證明了優(yōu)效于標準治療，而REWIND研究直接證明了藥物的心血管獲益。此外，值得注意的是，SUSTAIN-6研究雖在數(shù)值上達成優(yōu)效，但由于研究并未預設優(yōu)效性檢驗，所以統(tǒng)計學上不能做出優(yōu)效達成的結(jié)論，見表3[7-13]。

表1 GLP-1 RA CVOT試驗設計

表2 GLP-1RAC VOT納入人群特征

2.2 GLP-1RA降低T2DM心血管事件適應證獲批在證實心血管安全性的前提下，各GLP-1RA目前均獲批用于輔助飲食控制和運動，以改善T2DM患者的血糖控制。對于已合并CVD的T2DM患者，GLP-1RA的使用屬于對心血管結(jié)局的二級預防；對于僅具有CVD高危/極高危因素的T2DM患者，具有心血管獲益藥物的使用屬于對心血管結(jié)局的一級預防。基于司美格魯肽、利拉魯肽、阿必魯肽和度拉糖肽心血管獲益的證據(jù)，F(xiàn)DA批準了其中3種GLP-1RA的新適應證，并在臨床數(shù)據(jù)部分對相應的CVOT進行了描述；EMA也在歐洲產(chǎn)品特征概要(European Summary of Product Characteristics,EU SmPC)的臨床部分對相應CVOT進行了更新，見表3。

由于REWIND研究證實了度拉糖肽在合并CVD或具有CVD高風險因素的T2DM人群中具有心血管獲益，度拉糖肽成為首個也是唯一一個被FDA批準用于降低合并CVD或具有心血管危險因素的T2DM患者主要心血管事件風險的GLP-1RA。

3 循證證據(jù)驅(qū)動下GLP-1RA的臨床轉(zhuǎn)化

3.1 基于GLP-1RA CVOT的臨床用藥指導GLP-1RA新型降糖藥物在心血管安全性甚至心血管獲益方面不斷被披露的循證證據(jù)，驅(qū)動了降糖藥物標準從心血管疾病預防角度的重新定義，助力了藥物說明書的更新和適應證的擴展，從而幫助臨床醫(yī)生更好地理解產(chǎn)品，為患者制定適合的治療方案。同時，CVOT循證證據(jù)也推動了糖尿病管理臨床決策、診療思路及權威指南等的更新[16-19]。在降糖藥物選擇上，推薦首先根據(jù)糖尿病患者心血管風險評估結(jié)果來進行臨床決策[16]。無論患者血糖是否達標，對于那些有C V D或高危/極高危因素的患者可盡早起始具有心血管獲益證據(jù)的藥物[19]。2019歐洲心臟病學學會(European Society of Cardiology,ESC)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(European Association for the Study of Diabetes,EASD)聯(lián)合制訂的糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病指南則將鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporters-2 inhibitor,SGLT-2i)或GLP-1RA取代二甲雙胍作為T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病及心血管風險高?；驑O高?；颊叩囊痪€降糖藥物[16]。

表3 FDA及EMA對GLP-1RA降低T2DM心血管事件適應證的批準情況

3.2 新草案下降糖新藥CVOT開展的新思路2008年FDA法規(guī)頒布至今，尚無一項已完成的CVOT表明降糖藥物導致CVE風險增加，部分降糖藥物還被證明具有心血管獲益。2020年3月10日FDA發(fā)布了《2型糖尿病：用于改善血糖控制新藥的安全性評價行業(yè)指南》草案[20]，不再無差異地要求申請人開展糖尿病新藥缺血性心血管事件風險分層評估，不再包含設定的心血管風險閾值，對安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模以及入組患者的特征有了更細化的要求。該草案建議招募適當比例患有CVD、慢性腎病和老齡的T2DM患者，以期能更貼近臨床實踐。新草案的提出為降糖新藥安全性評價提供了參考，使CVOT更易于臨床轉(zhuǎn)化，從而提供更全面、更有價值的安全性信息。

4 小結(jié)

根據(jù)法規(guī)的要求，降糖新藥不僅要有降糖療效，還要具備心血管安全性，這無疑提高了其上市的門檻，但與此同時，也給患者和臨床醫(yī)生的安全性用藥提供了更多保障。目前已完成的GLP-1RA CVOT證實了該類藥物具有長期的心血管安全性，部分GLP-1RA還顯示出對心血管具有保護作用。不斷披露的循證證據(jù)推動了說明書的完善和適應證的擴展，F(xiàn)DA評審草案也對降糖新藥的安全性評價提出了更細化的要求。臨床醫(yī)生有望在不遠的將來為T2DM患者提供更優(yōu)選的治療方案，并使其從中獲益。