血清klotho蛋白、FGF23與腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)性分析

姚 燦，王榮珍，劉天喜

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

營(yíng)養(yǎng)不良是腹膜透析患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，腹膜透析患者蛋白質(zhì)及熱量攝入不足、毒素蓄積、微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等因素均可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。Klotho是一種抗衰老基因，它主要由腎臟產(chǎn)生、代謝和清除，目前的研究證明它參與抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝及能量代謝，但是是否與營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)，目前相關(guān)報(bào)道較少。本研究以腹膜透析患者為研究對(duì)象，分析血清klotho蛋白、FGF23水平與腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)性，探討FGF23/klotho蛋白軸對(duì)腹膜透析患者合并營(yíng)養(yǎng)不良的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2018年1月至2019年1月在蘭大一院腹膜透析中心接受治療的持續(xù)性非臥床腹膜透析患者54例，其中男性29例，女性25例。入選患者平均年齡為(51.8±8.83)歲，平均腹膜透析時(shí)間為(22.79±10.09)月。所選患者按病因分類(lèi)：慢性腎小球腎炎22例，糖尿病腎病15例，高血壓腎損害8例，梗阻性腎病3例，痛風(fēng)腎2例，原因不明4例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①維持性腹膜透析治療至少6個(gè)月以上；②年齡>18歲；③同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)病為自身免疫性疾病者；②有腎移植術(shù)史者；③合并惡性腫瘤者；④合并急性感染者；⑤合并嚴(yán)重心力衰竭、消化系統(tǒng)疾??；⑥合并肝臟、肺部嚴(yán)重病變者。54例患者均用1.5%～2.5%低鈣葡萄糖透析液，每次2 L，每日6～8 L， 腹膜透析液為百特公司生產(chǎn)的雙聯(lián)系統(tǒng)管路葡萄糖透析液。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(LDYYLL2020-216 )，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估 我們采用改良定量主觀整體評(píng)分法(modified quantitative subjective overall scoring, MQsGA)對(duì)54例患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。MQsGA評(píng)分主要包括7個(gè)方面：過(guò)去6個(gè)月內(nèi)的體質(zhì)量改變、飲食狀態(tài)、胃腸道癥狀、生理功能改變、皮下脂肪減少、肌肉消耗情況及透析并發(fā)癥。每方面分值為1分(正常)至5分(嚴(yán)重)。根據(jù)MQsGA分值將患者分為3組，A組：營(yíng)養(yǎng)良好組(7分≤MQsGA≤10分)；B組：輕-中度營(yíng)養(yǎng)不良組(11分

1.2.2指標(biāo)檢測(cè) 記錄患者的一般情況：年齡、性別、原發(fā)疾病、吸煙史、腹膜透析時(shí)間，是否合并糖尿病、高血壓等。計(jì)算患者尿素清除指數(shù)(Kt/V)評(píng)估透析充分性?；颊咔宄靠崭钩檠獧z測(cè)血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、甲狀旁腺激素(PTH)、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、總膽固醇(CH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)。采用ELISE法檢測(cè)血清klotho、FGF23(廈門(mén)惠嘉生物), 檢測(cè)步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。

2 結(jié) 果

2.1營(yíng)養(yǎng)評(píng)估結(jié)果 A組(營(yíng)養(yǎng)良好組)23例；B組(輕-中度營(yíng)養(yǎng)不良組)22例；C組(重度營(yíng)養(yǎng)不良組)9例。本中心CAPD患者營(yíng)養(yǎng)不良概率為59.2%，重度營(yíng)養(yǎng)不良概率為16.7%。

2.2營(yíng)養(yǎng)生化指標(biāo)比較 3組在年齡、性別、腹膜透析齡等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Klotho及FGF23在3組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組血清klotho蛋白水平最低，F(xiàn)GF23水平最高。與A組比較，B組、C組Alb、Scr、Hb、CRP、PTH、BMI、MAMC、klotho及FGF23差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與B組比較，C組Alb、Scr、Hb、PTH、klotho及FGF23差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 3組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)及生化指標(biāo)比較

2.3營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果提示MQsGA評(píng)分分值與Scr、Hb、Alb及klotho呈負(fù)相關(guān)，與CRP、FGF23及PTH呈正相關(guān)，見(jiàn)表2。我們進(jìn)一步用直線回歸分析血清klotho、FGF23與MQsGA評(píng)分的關(guān)系，結(jié)果提示klotho與MQsGA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，決定系數(shù)R2為0.64，回歸系數(shù)為-1.62，F(xiàn)=47.87，P<0.01；FGF23與MQsGA評(píng)分呈正相關(guān)，決定系數(shù)R2為0.68，回歸系數(shù)為0.15，F(xiàn)=-36.35，P<0.01，見(jiàn)圖1。

表2 MQsGA分值與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4影響腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的危險(xiǎn)因素 我們把klotho、FGF23、CRP、Hb、Alb、PTH作為自變量納入多元線性逐步回歸分析，klotho、FGF23、Alb及PTH可作為腹膜透析營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果提示提高klotho水平，降低FGF23水平可能改善腹膜透析營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。見(jiàn)表3。

表3 54例腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響因素的多元線性回歸分析

3 討 論

營(yíng)養(yǎng)不良是腹膜透析患者常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良可引起腹膜透析患者免疫力低下，增加機(jī)體感染機(jī)率，影響透析患者的生存質(zhì)量及生存時(shí)間[2]。我們采用MQsGA對(duì)54例CAPD患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，59.2%患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，其中重度營(yíng)養(yǎng)不良為16.7%，提示腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率較高。

近年來(lái)有研究表明在慢性腎衰竭血液透析患者中，血清klotho蛋白水平與維持性血液透析患者營(yíng)養(yǎng)不良存在相關(guān)性[3]。那么持續(xù)性腹膜透析患者中，klotho、FGF23與營(yíng)養(yǎng)不良是否存在相關(guān)性呢？klotho基因是一種抗衰老基因，它編碼的蛋白即是klotho蛋白[4]。Klotho蛋白是一種單向跨膜蛋白，分為膜型和分泌型，膜型klotho蛋白在腎臟的遠(yuǎn)曲小管起作用，參與機(jī)體的鈣磷調(diào)節(jié)。膜型klotho蛋白細(xì)胞外部分被分泌酶裂解和剝離形成的蛋白片段與分泌型klotho蛋白合稱為可溶性klotho蛋白，可溶性klotho具有多種生物學(xué)效應(yīng)，如抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝及能量代謝等[5-6]。在患者慢性腎衰竭患者中，腎臟klotho mRNA表達(dá)降低[7]。FGF23是一種多肽激素[8]，它主要是由成骨細(xì)胞和成熟骨細(xì)胞分泌，由251個(gè)氨基酸殘基組成，是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中的一類(lèi)蛋白[9]。腎臟是FGF23的主要靶器官[10]。Klotho與FGF23關(guān)系緊密，klotho蛋白是FGF23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子。有研究證實(shí)維持性血液透析患者體內(nèi)FGF23水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平，F(xiàn)GF23不能被血液透析清除，它可以增加血液透析患者的心血管事件概率及死亡風(fēng)險(xiǎn)。另外，透析患者體內(nèi)klotho水平降低，腎臟合成減少，靶器官出現(xiàn)FGF23抵抗，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高水平FGF23、低水平klotho。此狀態(tài)可以引起一系列的慢性腎臟病并發(fā)癥[11]，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨營(yíng)養(yǎng)不良[12]、左心室肥厚[13-14]、腎性貧血[15]及血管鈣化[16]等。日本一項(xiàng)橫斷面研究顯示在血液透析患者，F(xiàn)GF23與肌肉容量下降及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)存在聯(lián)系[17]。在精神性厭食癥患者中klotho水平降低，隨著患者營(yíng)養(yǎng)康復(fù)klotho水平升高[18]。本研究證實(shí)血清klotho、FGF23水平與腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)存在相關(guān)性。我們根據(jù)營(yíng)養(yǎng)狀況將腹膜透析患者分為3組：營(yíng)養(yǎng)良好組、輕-中度營(yíng)養(yǎng)不良組和重度營(yíng)養(yǎng)不良組。3組間klotho、FGF23水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中重度營(yíng)養(yǎng)不良組klotho蛋白水平最低，F(xiàn)GF23水平最高，進(jìn)一步分析提示klotho、FGF23是腹膜透析營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Klotho、FGF23如何影響腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，具體機(jī)制尚不明確，我們推測(cè)可能與以下兩個(gè)因素相關(guān)：(1)既往的研究證實(shí)klotho/FGF23通過(guò)參與鈣磷代謝，影響PTH水平[19]。在慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中PTH水平增加蛋白分解率，增加肌肉蛋白的水解，影響肌肉能量合成，抑制脂肪酶的氧化，從而對(duì)影響肌肉代謝[20]。我們的研究也證實(shí)PTH水平影響腹膜透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。Klotho/FGF23可能通過(guò)PTH來(lái)參與透析患者的營(yíng)養(yǎng)代謝。(2)營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥狀態(tài)-動(dòng)脈粥樣硬化(Malnutrition-inflammatory status-atherosclerosis MIA)綜合征是腹膜透析患者的重要問(wèn)題[21]。慢性微炎癥狀態(tài)在腹膜透析患者中普遍存在，體內(nèi)多種炎癥因子(TNF，IL-1和IL-6等)可以介導(dǎo)負(fù)蛋白質(zhì)平衡，其中IL-6與透析患者的肌肉力量降低有關(guān)[22]。慢性炎癥狀態(tài)加快新陳代謝、促進(jìn)蛋白質(zhì)分解及影響食欲，從而導(dǎo)致腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。Klotho可作為一個(gè)炎癥抑制因子，klotho水平下降導(dǎo)致透析患者體內(nèi)炎癥因子分泌生成增加，在一個(gè)腹膜透析的橫斷面研究中，CAPD患者血清klotho缺乏與氧化應(yīng)激及炎癥增強(qiáng)存在潛在關(guān)聯(lián)[23]。鄭昌玲等[24]證實(shí)在慢性腎臟病患者中隨著腎小球?yàn)V過(guò)率下降，血清klotho水平下降，TNF-α水平上升，兩者具有顯著相關(guān)性，提示慢性腎臟病患者klotho水平與微炎癥狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本研究也提示不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的腹膜透析患者中CRP差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在重度營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)CRP更是顯著升高。我們推測(cè)klotho可能通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用來(lái)影響調(diào)節(jié)腹膜透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良是一種復(fù)雜的臨床綜合征，我們的研究也發(fā)現(xiàn)白蛋白及PTH可以影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。綜上所述，我們的研究提示腹膜透析患者合并營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率較高，血清klotho、FGF23水平是影響腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提高血清klotho水平，降低FGF23水平可能改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。但本研究為單中心橫斷面臨床研究 ，樣本量較小，缺少隨訪資料，需要更進(jìn)一步的深入研究，探討FGF23/klotho軸對(duì)腹膜透析患者合并營(yíng)養(yǎng)不良的影響。