噻托溴銨對(duì)COPD患者療效及外周血EOS、IL-25、IL-35的影響

李 挺

（深圳市第二人民醫(yī)院綜合內(nèi)科，廣東深圳 518000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)慢性疾病，主要表現(xiàn)為胸悶、氣短、咳嗽、乏力、消瘦、紫紺等癥狀，反復(fù)發(fā)作進(jìn)入急性加重期，可出現(xiàn)喘鳴、呼吸困難等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如不及時(shí)持續(xù)控制患者病情，甚至危及患者生命。病理學(xué)表現(xiàn)為不完全可逆性氣道平滑肌痙攣，氣流受限，小氣道和肺實(shí)質(zhì)均會(huì)出現(xiàn)病變[1]。目前，臨床多采用低流量吸氧、呼吸功能鍛煉和解痙藥物吸入或口服等綜合治療，但患者仍然會(huì)逐漸發(fā)展為呼吸衰竭。噻托溴銨是新型選擇性膽堿能受體拮抗劑，選擇性高，作用時(shí)間長(zhǎng)，可長(zhǎng)效擴(kuò)張穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者支氣管平滑肌，緩解病人缺氧[2]，但其吸入后對(duì)COPD患者在血清炎癥因子方面的影響有待進(jìn)一步研究闡明。本文通過(guò)病例對(duì)照研究，觀察噻托溴銨對(duì)COPD患者療效及外周血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil granulocyte,EOS）、白細(xì)胞介素-35（interleukin-25,IL-25）、白細(xì)胞介素-35（interleukin-25,IL-35）的影響，旨在進(jìn)一步探討噻托溴銨的作用機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取在2018年1月至2019年12月收治的COPD患者186例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各93例。觀察組，男性51例，女性42例，年齡49～86歲，平均年齡（63.8±11.5）歲，有吸煙史61例。對(duì)照組，男性46例，女性47例，年齡51～82歲，平均年齡（64.9±12.3）歲，有吸煙史64例。上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重活動(dòng)性肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、重度支氣管哮喘、高血壓、青光眼、充血性心力衰竭、嚴(yán)重心肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；有吸入噻托溴銨和硫酸沙丁胺醇禁忌證等患者；患精神疾病或不能配合肺功能檢查患者。

1.2 方法

兩組患者均給予采用吸氧、止咳、化痰平喘和抗感染等對(duì)癥、支持治療，并進(jìn)行呼吸功能鍛煉[1]。對(duì)照組給予硫酸沙丁胺醇吸入治療，每次1～2噴，0.1mg/噴，1次/4h，24h內(nèi)用藥不能超過(guò)8次；觀察組給予噻托溴銨吸入，每次1噴，18μg/噴，1次/24h。1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià) 記錄兩組患者臨床癥狀、肺功能檢測(cè)結(jié)果及不良反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)：如果治療后患者的臨床癥狀基本消失或在極大程度上改善，肺部啰音消失，則評(píng)定為顯效；如果治療后患者的臨床癥狀基本消失，肺部啰音在極大程度上改善，則評(píng)定為有效；如果治療后患者的臨床癥狀沒(méi)有發(fā)生顯著改變，且不良反應(yīng)較為顯著，則評(píng)定為無(wú)效[4]。

1.3.2 肺功能指標(biāo) 采用德國(guó)康訊公司Power Cabe Diffusion立式肺功能檢測(cè)儀測(cè)定肺功能，包括第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity,FVC）和第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）等，由呼吸內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行操作和記錄。

1.3.3 EOS、IL-25、IL-35檢測(cè) 留取患者治療前、后外周血各2ml，分別進(jìn)行抗凝和促凝處理。抗凝血采集后，即刻應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)患者EOS（嗜酸性粒細(xì)胞）；另外，促凝血，1000r/min離心后，留取上層血清，-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。后期?yīng)用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)）檢測(cè)EOS、IL-25、IL-35等炎性因子，嚴(yán)格按試劑盒（上海生物科技有公司生產(chǎn)）說(shuō)明書(shū)操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用百分比（%）表示。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

與治療前比較，兩組患者治療后主要癥狀均明顯改善。與對(duì)照組比較，觀察組總有效率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.56,P=0.023），見(jiàn)表1：

表1 兩組患者的臨床療效比較 [n（%）]

2.2 肺功能指標(biāo)變化

與治療前比較，兩組患者治療后的FEV1、FEV1/FVC均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，與對(duì)照組比較，觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2：

表2 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)變化情況比較

表2 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)變化情況比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 FEV1（L）FEV1/FVC（%）觀察組 治療前 1.16±0.21 75.38±11.26治療后 1.37±0.19*# 80.97±9.97*#對(duì)照組 治療前 1.11±0.17 74.01±10.67治療后 1.28±0.14* 77.38±12.23*t-3.68 2.20 P-0.00 0.03

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

在應(yīng)用霧化吸入初期，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的口干、心悸、咽部不適等不良反應(yīng)，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，上述不良反應(yīng)逐漸減輕或消失。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)Fisher檢驗(yàn)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.33,P=0.56），見(jiàn)表3。但觀察組患者心悸癥狀低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6.67,P=0.01）。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n（%）]

2.4 兩組患者外周血EOS、IL-25、IL-35水平

治療前，EOS、IL-25、IL-35無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后的EOS、IL-25水平降低，IL-35升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；治療后，與對(duì)照組比較，觀察組外周血EOS、IL-25水平降低，IL-35升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表4：

表4 兩組患者外周血EOS、IL-25、IL-35檢測(cè)結(jié)果比較

表4 兩組患者外周血EOS、IL-25、IL-35檢測(cè)結(jié)果比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 EOS（×109/L）IL-25（ng/L）IL-35（pg/mL）觀察組 治療前 0.71±0.12 48.35±8.81 224.36±68.00治療后 0.33±0.14*# 42.65±7.62*# 283.42±70.25*#對(duì)照組 治療前 0.69±0.20 50.23±8.79 217.69±61.48治療后 0.38±0.11* 45.67±6.98* 261.53±56.38*t-2.82 2.82 2.39 P-0.01 0.01 0.02

3 討論

COPD是一種以小氣道氣流受限為特征的慢性進(jìn)行性進(jìn)展類疾病，可能與小氣道和肺臟上皮細(xì)胞對(duì)有毒顆?；蛴泻怏w的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，常表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難進(jìn)行性加重[1]。在世界范圍內(nèi)，COPD均具有較高的發(fā)病率、致殘率和致死率，特別是以我國(guó)為主的發(fā)展中國(guó)家，在工業(yè)污染、吸煙和燃料廢氣等多因素影響下，成為COPD的高發(fā)區(qū)[5]。目前有報(bào)道，COPD的發(fā)病機(jī)制與患者免疫狀態(tài)及病毒、細(xì)菌、真菌感染有關(guān)。IL-25也被稱為白細(xì)胞介素-17E（interleukin-17E,IL-17E），能夠分化輔助性Th1細(xì)胞，并誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-4（interleukin-4,IL-4）、白細(xì)胞介素-5（interleukin-5,IL-5）和白細(xì)胞介素-13（interleukin-13,IL-13）的生成，誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞增生，嗜酸性粒細(xì)胞升高[6]。外周血EOS是白細(xì)胞的組成部分，具有殺傷細(xì)菌、寄生蟲(chóng)的功能，是過(guò)敏反應(yīng)過(guò)程中極為重要的細(xì)胞。有研究顯示，EOS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和分泌的緩激肽、組織胺，是COPD急性加重期的主要致病物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致患者小氣道狹窄，氣流受阻，出現(xiàn)通氣功能障礙[7]。本文通過(guò)使用硫酸沙丁胺醇和噻托溴銨兩種不同作用機(jī)制的支氣管擴(kuò)張劑，緩解患者氣道狹窄引起的呼吸困難。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，兩組患者的臨床表現(xiàn)和肺功能均得到一定改善，噻托溴銨臨床治療效果更好于硫酸沙丁胺醇，且EOS和IL-25水平隨著病情緩解也隨之降低。IL-35是最新發(fā)現(xiàn)的IL-12細(xì)胞因子家族成員，具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生特異性抑制性細(xì)胞因子的作用，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)，是重要的炎癥抑制因子[8]。本研究結(jié)果還提示，經(jīng)噻托溴銨霧化吸入為主的綜合治療后，COPD患者IL-35明顯比治療前水平升高，與潘明琦的報(bào)道一致[9]。噻托溴銨為長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，可結(jié)合支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體，抑制副交感神經(jīng)末端釋放的乙酰膽堿，阻止支氣管收縮；同時(shí)，具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性地抑制M3受體，可引起平滑肌松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24h以上，其作用時(shí)間長(zhǎng)的原因與噻托溴銨、M3受體解離極慢有關(guān)[10]。此外，作為四價(jià)銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時(shí)為局部（支氣管）選擇性的，可達(dá)到擴(kuò)張支氣管的治療效果，且不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用，因此，副作用較少?？傮w而言，雖然兩類藥物均對(duì)COPD患者療效肯定，但噻托溴銨在改善調(diào)節(jié)細(xì)胞炎性因子和肺功能等方面，作用更為明顯，且心悸等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，每日用藥1次，方便、便攜，值得臨床推廣應(yīng)用。