塞瑞替尼450 mg隨餐服用治療中國ALK陽性非小細胞肺癌患者的安全性及近期療效分析

田雨可 田甜 余萍 任莉 宮友陵 姚文秀 張西 殷俊 何朗 陳莉 王可 黃媚娟 李娟

肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，其中約85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。因缺乏強有力的早期篩查手段，約70%-80%患者確診時已失去手術機會，接受傳統(tǒng)化療的患者中位生存期不理想[1]。隨著驅動基因的發(fā)現(xiàn)，NSCLC的治療有了突破性進展。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）染色體易位為肺癌的常見驅動基因之一，在NSCLC中發(fā)生率約5%[2]。而PROFILE系列研究奠定了第一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）克唑替尼在ALK陽性進展期NSCLC患者中的治療地位[3,4]。但患者不可避免的會出現(xiàn)耐藥。塞瑞替尼為第二代高選擇性的口服ALK-TKI，體外實驗證實其對克唑替尼耐藥的腫瘤細胞有明顯抑制作用[5]。此外，I期/II期臨床研究（ASCEND-1及ASCEND-2）初步證實ALK陽性NSCLC患者接受塞瑞替尼最大耐受劑量750 mg/d空腹治療時可獲得較好療效[6,7]。III期臨床研究（ASCEND-5及ASCEND-4）亦證實無論在克唑替尼治療失敗后或是一線使用塞瑞替尼，對比傳統(tǒng)化療，均可顯著延長患者無疾病進展生存時間[8,9]。但既往研究中使用塞瑞替尼750 mg/d空腹口服時患者出現(xiàn)了明顯的胃腸道反應，例如腹瀉、惡心及嘔吐等，約60%-80%患者因毒副反應而調整服藥劑量、中斷或延遲治療[8,9]，極大地影響了治療依從性。為此，ASCEND-8研究對塞瑞替尼的服藥方式及劑量進行了探索，結果[10,11]顯示塞瑞替尼450 mg隨餐服用與750 mg空腹服用具有相似的藥代動力學，但胃腸道不良反應明顯改善，療效有進一步獲益趨勢。然而，該研究中納入人群主要為韓裔和高加索人群，人種的差異所帶來的影響仍不得而知。尤其是中國人群的安全性及療效數(shù)據(jù)目前尚無相關報道。因此，本研究回顧性觀察了中國人群接受塞瑞替尼450 mg隨餐治療的安全性，并進行近期療效的數(shù)據(jù)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為真實世界觀察性、回顧性研究。研究回顧性收集了2018年10月-2019年12月期間就診于四川省8家醫(yī)療機構共109例ALK陽性NSCLC患者，所有患者均接受塞瑞替尼靶向治療。通過查閱電子病歷系統(tǒng)充分采集患者性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分、吸煙史、病理類型、腫瘤分期、轉移部位、基因狀態(tài)等基本臨床特征及既往治療資料，通過查詢門診、住院病歷記錄，電話及門診隨訪收集患者接受塞瑞替尼治療期間的不良事件（adverse events,AEs）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①經(jīng)病理組織學或細胞學確診為NSCLC；②美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第八版分期為IIIb期或IV期；③經(jīng)逆轉錄-聚合酶鏈反應（reverse transcriptionpolymerase chain reaction, RT-PCR）、Ventana免疫組化法（immunohistochemistry, IHC）、熒光原位雜交法（fluorescencein situhybridization, FISH）或二代測序（nextgeneration sequencing, NGS）四種方法之一檢測確診ALK陽性；④根據(jù)主治醫(yī)生在臨床實踐中的判斷適合接受塞瑞替尼治療，并至少接受1劑塞瑞替尼450 mg隨餐口服治療；⑤病歷資料完整。排除標準：①同時接受塞瑞替尼靶向治療和其他全身性抗腫瘤治療；②無法進行安全性隨訪的患者。

1.3 劑量及用法 所有患者均接受至少1劑塞瑞替尼450 mg隨餐口服。所有患者均服用塞瑞替尼至疾病進展、藥物不耐受、患者拒絕或死亡而停藥。

1.4 不良事件及療效評估 通過查閱電子病歷系統(tǒng)、電話及門診回訪等方式對所有患者進行隨訪。不良事件按照美國國立癌癥研究院通用毒性標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）5.0版分級評估，所有患者均納入不良事件分析。臨床療效根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1版評估，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD）。客觀緩解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100.0%。末次隨訪時間為2020年1月23日。

表 1 納入患者的基線資料（n=109）Tab 1 Baseline characteristics of participants (n=109)

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行記錄分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用相適應的統(tǒng)計量：計量數(shù)據(jù)為中位數(shù)、最小值和最大值，計數(shù)數(shù)據(jù)為頻數(shù)和百分比進行描述性統(tǒng)計并計算ORR及DCR的95%置信區(qū)間。

2 結果

2.1 基線情況 研究共納入109例患者，基線情況詳見表1。納入患者的中位年齡52歲（范圍：25歲-78歲），女性患者61例（56.0%），比例高于男性。大多數(shù)患者無吸煙史（86例，78.9%）。104例患者病理類型為腺癌（95.4%）。107例患者（98.2%）分期為IV期，其中最常見的遠處轉移部位為腦（68例，62.4%）、骨（39例，35.8%）、肝（18例，16.5%）及腎上腺（16例，14.7%）。在基線存在腦轉移的患者中，37例患者既往接受過頭部放療或手術。103例（94.5%）患者為克唑替尼治療進展或不耐受，29例（26.6%）進展期患者在接受塞瑞替尼治療前曾接受過至少1個周期含鉑雙藥化療。患者從確診到接受塞瑞替尼治療的中位時間為16.13個月（范圍：0.3個月-90.0個月），隨訪至2020年1月23日，患者中位服藥時間為5.87個月（范圍：0.4個月-15.7個月）。

2.2 安全性 在所有接受塞瑞替尼450 mg隨餐服用的109例患者中，總體AEs發(fā)生率為89.9%（98/109）。3級-4級AEs發(fā)生率為22.9%（25/109），其中最常見的3級-4級AEs為谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyltransferase, GGT）升高（11.0%）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase,ALT）或門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase,AST）升高（5.5%）。

常見不良事件如表2所示。所有不良事件中發(fā)生率最高的為腹瀉（60.6%），多數(shù)患者經(jīng)口服止瀉藥物和腸道益生菌后癥狀可緩解。2例患者出現(xiàn)3級腹瀉，其中1例患者因腹瀉減量至300 mg/d，1例患者選擇永久停藥。其他消化道不良反應包括食欲下降（31.2%）、嘔吐（24.8%）、惡心（23.9%）及上腹痛（15.6%），主要實驗室檢查異常為肝功能異常［包括ALT升高（38.5%）、AST升高（37.6%）、GGT升高（29.4%）］、血肌酐升高（20.2%）及貧血（15.6%）。其他常見AEs還包括皮膚毒性（22.0%）、乏力（19.3%）及體重下降（11.0%）。本研究中還觀察到其他少見不良事件，如表3所示。研究中觀察到較低的心臟毒性及視覺異常發(fā)生率，無新發(fā)間質性肺炎病例。絕大部分AEs（包括3級-4級）均可通過對癥支持治療進行管理，患者耐受性好。10例患者（9.2%）因3級-4級AEs而中斷、減量或永久停藥。無治療相關死亡病例。

2.3 劑量調整情況 服藥期間，共有8例患者（7.3%）因AEs而下調塞瑞替尼治療劑量至300 mg/d，具體原因如下：6例因消化道不良反應（如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐或食欲下降）而調整劑量；1例因腎功能損傷（血肌酐升高3級及蛋白尿2級）而調整劑量；1例因出現(xiàn)2級呼吸困難而調整劑量。

服藥期間，共有5例患者（4.6%）因ALT、AST或血肌酐升高等AEs而中斷藥物治療，經(jīng)積極對癥處理好轉后恢復用藥。3例患者（2.8%）因AEs而自行永久停藥，主要原因為消化道不良反應（2例）及乏力（1例）。具體見表4。

2.4 近期療效 至隨訪截止，45例患者已停藥，主要停藥原因為疾病進展（42例，38.5%）。109例患者中，103例患者完成至少一次腫瘤評估，6例患者在服藥后首次療效評價前死亡，未收集到療效評價信息。無患者達到CR，41例患者療效評價PR，53例患者SD。初步療效數(shù)據(jù)顯示，所有患者總體ORR為37.6%（95%CI: 28.5%-47.4%），DCR為86.2%（95%CI: 78.3%-92.1%）。

3 討論

塞瑞替尼在2014年首次被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）獲批用于經(jīng)克唑替尼治療進展或不耐受的進展期ALK陽性NSCLC患者，其推薦劑量為750 mg空腹口服。但在這一劑量水平下3級-4級不良事件的發(fā)生率高達70%-80%，胃腸道毒性發(fā)生率更是不容小覷（腹瀉：72%-86%，惡心：66%-83%，嘔吐：52%-67%），因此極大地限制了藥物的臨床應用[12]。如何在保證藥物療效不受影響的同時降低藥物胃腸道不良反應發(fā)生率已成為重要的臨床問題。

既往研究[13-16]曾報道過酪氨酸激酶抑制劑和食物同服可減少藥物的胃腸道不良反應并且增加藥物系統(tǒng)性暴露，塞瑞替尼也曾在健康受試者中進行了類似研究，結果一致?；诖?，Cho等[10,11]比較了在韓裔及高加索人群中，初治和經(jīng)治的ALK陽性NSCLC患者隨機接受塞瑞替尼450 mg隨餐、600 mg隨餐和750 mg空腹三種不同的給藥方法之間，藥物療效和不良反應發(fā)生率的差異。結果顯示三組患者中塞瑞替尼一線治療的ORR分別為78.1%、72.5%和75.7%，組間差異無統(tǒng)計學意義，但在藥物安全性方面，三組患者藥物減量的比例分別為24.1%、65.1%和60.9%，胃腸道不良反應的發(fā)生率分別為75.9%、82.6%和91.8%。因此，Cho等[10,11]研究結果顯示450 mg隨餐劑量組具有最低的藥物劑量調整率及胃腸道不良反應發(fā)生率。隨后2018年塞瑞替尼在我國獲批的適應證劑量也為450 mg隨餐服用，每日1次。目前，塞瑞替尼在國內上市時間已經(jīng)1年余，但尚未有塞瑞替尼治療相關的安全性數(shù)據(jù)及療效數(shù)據(jù)報道。本研究在國內首次探討了塞瑞替尼450 mg隨餐口服治療中國人群中ALK陽性NSCLC的不良反應和初步療效數(shù)據(jù)。

表 2 常見不良事件匯總（不計藥物相關性，所有級別＞10%或3級-4級＞2%）Tab 2 Summary of common adverse events (regardless of drug relationship, ＞10% of patients at all grades or ＞2% of patients at grade 3/4)

表 3 罕見不良事件匯總（不計藥物相關性，發(fā)生率＜10%）Tab 3 Summary of rare adverse events (regardless of drug relationship, ＜10% of patients)

表 4 患者服藥期間的用藥劑量調整情況Tab 4 Dosage adjustment of patients during medication

本研究結果顯示服用塞瑞替尼后最常見的A E s為腹瀉（60.6%）、ALT或AST升高（約38.0%）、食欲下降（31.2%）、GGT升高（29.4%）、嘔吐（24.8%）和惡心（23.9%）。常見不良反應譜與既往以高加索人群為主的ASCEND系列研究類似。ASCEND-2研究[7]納入了140例經(jīng)克唑替尼及化療后進展的ALK陽性NSCLC，其中亞洲人群約占40%，所有患者均接受塞瑞替尼750 mg/d空腹口服。與ASCEND-2研究相比，本研究中總體AEs發(fā)生率降低（89.9%vs100.0%），3級-4級AEs發(fā)生率明顯降低（22.9%vs71.4%）。改變給藥模式后下降最明顯的是消化道不良反應（嘔吐：24.8%vs62.9%，惡心：23.9%vs81.4%，腹瀉：60.6%vs80.0%），3級-4級消化道毒性下降的尤為明顯（嘔吐：2.8%vs4.3%，惡心：0.0%vs6.4%，腹瀉：1.8%vs6.4%）。因此，同塞瑞替尼750 mg空腹服用相比，450 mg隨餐的給藥模式可明顯降低中國人群中塞瑞替尼導致的消化道不良反應。

在藥物依從性方面，本研究中觀察到的因AEs而導致藥物劑量調整或中斷的發(fā)生率為11%，主要原因為胃腸道毒性（腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐或食欲下降），發(fā)生率為5.5%。而在ASCEND-2研究[7]中，AEs導致的藥物暫停或劑量調整的比例超過50%，主要原因也是消化道不良反應，AEs導致停藥的發(fā)生率達到7.9%，顯著高于本研究（2.8%）。在同樣為450 mg隨餐口服的ASCEND-8研究[11]中，AEs導致藥物劑量調整、暫停和停藥的發(fā)生率分別為17.6%、45.4%及7.4%，也明顯高于本研究。然而，對停藥原因的分析顯示，本研究中2例患者因出現(xiàn)胃腸道毒性而主觀意愿選擇永久停藥。因此，研究觀察到因胃腸道毒性而停藥的發(fā)生率略高于ASCEND-8研究（1.8%vs0.0%），考慮可能因為臨床試驗中具有嚴格的停藥標準，而真實世界中患者的停藥受多種因素影響（如本研究中受患者主觀意愿影響），兩者的差異最終導致了停藥原因的不同?？傮w而言，本研究觀察到在中國人群中塞瑞替尼450 mg隨餐服用的給藥方案可顯著提高患者的藥物依從性。

在人種差異方面，本研究同以韓國人群和高加索人群為研究對象的ASCEND-8研究相比較，同樣是塞瑞替尼450 mg隨餐服用的給藥模式，不管是在AEs的總體發(fā)生率（89.9%vs99.1%）或3級-4級AEs的發(fā)生率（22.9%vs64.8%）方面，中國人群的安全性數(shù)據(jù)都更為優(yōu)異[11]。而消化道不良反應的發(fā)生率方面，腹瀉的發(fā)生率與ASCEND-8研究類似（60.6%vs57.4%），而嘔吐（24.8%vs38.9%）及惡心（23.9%vs41.7%）發(fā)生率均較ASCEND-8研究降低。食欲下降及皮膚毒性似乎略高于ASCEND-8研究中所報道數(shù)據(jù)，提示中國人群可能具有和其他人群不完全一致的藥物毒性譜，需要在后續(xù)的研究及臨床實踐中進行進一步的探索。

本研究也觀察了中國人群中塞瑞替尼450 mg隨餐用于ALK陽性NSCLC的初步療效數(shù)據(jù)。至隨訪截止，總體ORR為37.6%（95%CI: 28.5%-47.4%），DCR為86.2%（95%CI:78.3%-92.1%）。同ASCEND-2研究相比較，初步的療效數(shù)據(jù)相近（ORR: 37.6%vs38.6%; DCR: 86.2%vs77.1%）[7]。而與ASCEND-5日本人群亞組分析[17]相比，本研究亦獲得相類似的DCR（86.2%vs90.9%）。由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，進一步的療效數(shù)據(jù)需要在后續(xù)隨訪中繼續(xù)收集。

總體而言，塞瑞替尼450 mg隨餐服用的給藥方式在中國人群中是安全、有效的。同既往研究中750 mg空腹服用的給藥方法相比，塞瑞替尼450 mg隨餐服用能夠顯著降低患者總體不良事件的發(fā)生率，特別是消化道不良反應的發(fā)生，同時還提高了患者的藥物依從性。初步的療效數(shù)據(jù)顯示，塞瑞替尼450 mg隨餐服用治療ALK陽性NSCLC具有較好的DCR，但還需要更大樣本量的前瞻性研究來進一步驗證和證實。

Author contributions

Li J, Huang MJ and Wang K conceived and designed the study.Tian YK and Tian T collected the data.Tian YK and Li J analyzed the data.Yu P and Yao WX contributed analysis tools.Ren L, Gong YL, Zhang X, Yin J, He L and Chen L provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.