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    基于美國FAERS的新型口服抗凝藥物致女性生殖系統(tǒng)異常出血風(fēng)險的數(shù)據(jù)分析

    2020-09-02 07:18:02田曉江賈運濤王柯靜陳琳
    中國藥房 2020年14期
    關(guān)鍵詞:沙班群酯利伐沙班

    田曉江 賈運濤 王柯靜 陳琳

    中圖分類號 R973+.2 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408(2020)14-1751-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.16

    摘 要 目的:評價新型口服抗凝藥(NOACs)致女性生殖系統(tǒng)異常出血的風(fēng)險。方法:收集2004年1月1日-2019年5月31日美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫中收錄的以“達比加群酯”“利伐沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”等4種NOACs為首要懷疑藥物的女性生殖系統(tǒng)異常出血的不良事件(ADE)報告,采用報告比值比法(ROR)對NOACs致女性生殖系統(tǒng)異常出血事件進行信號檢測。結(jié)果:FAERS數(shù)據(jù)庫中共收錄涉及NOACs致女性生殖系統(tǒng)異常出血的ADE報告2 658份,其中達比加群酯330份、利伐沙班2 049份、阿哌沙班267份、依度沙班12份。達比加群酯、阿哌沙班、依度沙班誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血的患者均以≥75歲為主,分別占37.27%、36.70%、58.33%;利伐沙班以45~64歲為主,占33.04%。達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班致嚴重的不良事件的發(fā)生率分別為96.36%、84.53%、47.19%、58.33%,均以住院/住院時間延長為主(分別占64.78%、90.01%、86.51%、71.43%)。共檢測到12個可疑信號,涉及出血部位包括宮頸、輸卵管、卵巢、盆腔、子宮、陰道、尿路等。其中,利伐沙班的可疑信號有11個,出血事件主要表現(xiàn)為陰道血腫[ROR=12.07,95%CI(8.51,17.12)]、絕經(jīng)后出血[ROR=9.89,95%CI(8.31,11.77)]、盆腔血腫[ROR=7.68,95%CI(5.66,10.43)]等;達比加群酯、阿哌沙班、依度沙班的可疑信號分別有4、4、2個,阿哌沙班[ROR=5.18,95%CI(1.81,5.85)]和依度沙班[ROR=48.19,95%CI(6.76,343.77)]均以陰道血腫為主;達比加群酯以盆腔血腫[ROR=12.56,95%CI(8.92,17.70)]信號最強,其次為尿路出血[ROR=5.41,95%CI(3.34,8.76)]和盆腔出血[ROR=2.53,95%CI(1.88,3.40)]。結(jié)論:4種NOACs均可誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血,且嚴重的不良事件發(fā)生率較高,常需住院治療或延長住院時間。利伐沙班的出血風(fēng)險最高,表現(xiàn)為陰道血腫、絕經(jīng)后出血及盆腔血腫;達比加群酯以盆腔血腫為主,阿哌沙班和依度沙班均為陰道血腫為主。

    關(guān)鍵詞 新型口服抗凝藥;女性;生殖系統(tǒng)異常出血;信號檢測;不良事件;用藥安全;美國FDA不良反應(yīng)報告系統(tǒng)

    Data Analysis of the Risks of Abnormal Female Reproductive System Haemorrhages Induced by Novel Oral Anticoagulants Based on FAERS

    TIAN Xiaojiang1,JIA Yuntao2,WANG Kejing1,CHEN Lin1(1. Dept. of Pharmacy, Chongqing Health Center for Women and Children, Chongqing 400021 China; 2. Dept. of Pharmacy, Childrens Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)

    ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To evaluate the risk of abnormal female reproductive system haemorrhage induced by novel oral anticoagulants (NOACs). METHODS: The abnormal female reproductive system haemorrhage reports induced by 4 kinds of NOACs as “dabigatran etexilate”, “rivaroxaban”, “apixaban” and “edoxaban” were used as the first suspected dugs to collected from FDA adverse event reporting system (FAERS) database during Jan. 1st, 2004-May 31st, 2019. The report odd ratio (ROR) method was used to detect the signal of abnormal female reproductive system haemorrhage induced by NOACs. RESULTS: A total of 2 658 adverse events related to abnormal female reproductive system haemorrhage were collected from FAERS database, involving 330 reports of dabigatran etexilate, 2 049 reports of rivaroxaban, 267 reports of apixaban, and 12 reports of edoxaban. The abnormal female reproductive system haemorrhage caused by dabigatran etexilate, apixaban and edoxaban mainly occurred in patients aged 75 and older, accounting for 37.27%, 36.70% and 58.33% respectively; that of rivaroxaban mainly occurred in patients with 45-64 years old, accounting for 33.04%. The incidence of severe adverse events (SAE) induced by dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban and edoxaban were 96.36%, 84.53%,47.19% and 58.33%, respectively. All of patients in the included reports were mainly hospitalized and hospitalization stay was prolonged, accounting for 64.78%, 90.01%, 86.51% and 71.43%, respectively. A total of 12 suspected signals were detected, involving cervix uteri, fallopian tube, ovary, pelvis cavity, uterus, vagina, urinary tract, etc. Among them, there were 11 positive signals of rivaroxaban, and the bleeding events were concentrated in vaginal hematoma [ROR=12.07, 95%CI(8.51, 17.12)], postmenopausal hemorrhage [ROR=9.89, 95%CI(8.31, 11.77)], pelvic hematoma [ROR=7.68, 95%CI(5.66, 10.43)]. There were 4, 4 and 2 suspicious signals for dabigatran etexilate, apixaban and edoxaban. The main bleeding events of both apixaban [ROR=5.18, 95%CI(1.81,5.85)] and edoxaban [ROR=48.19,95%CI(6.76,343.77)] were vaginal hematoma; dabigatran etexilate-induced pelvic hematoma [ROR=12.56, 95%CI(8.92,17.70)] had the strongest signal, followed by urinary tract bleeding [ROR=5.41, 95%CI(3.34,8.76)] and pelvic hemorrhage [ROR=2.53, 95%CI(1.88,3.40)]. CONCLUSIONS: Totally 4 kinds of NOACs can cause abnormal female reproductive system haemorrhage, and the incidence of SAE is high, of requiring hospitalization or prolonging hospitalization time. The risk of haemorrhage in rivaroxaban is the highest, usually manifesting as vaginal hematoma, postmenopausal hemorrhage and pelvic hematoma. Dabigatran etexilate mainly induce pelvic hematoma, while apixaban and edoxaban are mainly cause vaginal hematoma.

    KEYWORDS? ?Novel oral anticoagulants; Female; Abnormal female reproductive system haemorrhage; Signal detection; Adverse drug event; Drug use safety; FDA adverse event reporting system

    血栓形成和栓塞是多種全身性疾病的常見并發(fā)癥,而抗凝是主要治療手段[1]。常用的抗凝藥物主要有低分子肝素類、維生素K拮抗藥及新型口服抗凝藥(Novel oral anticoagulants,NOACs)等。相對于前兩類抗凝藥物,NOACs具有起效快、治療窗寬、個體差異小等優(yōu)點,現(xiàn)已成為預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的重要藥物[2-4]。但有研究認為,NOACs可誘發(fā)消化道出血、顱內(nèi)出血等致命性不良反應(yīng)[5-7],提示長期應(yīng)用NOACs所致出血風(fēng)險是臨床需重點關(guān)注的問題。

    近年來,NOACs在女性血栓栓塞性疾病患者中的應(yīng)用越來越廣泛[8],其誘發(fā)的生殖系統(tǒng)異常出血也越來越受到臨床重視。2017年3月,美國FDA官方發(fā)布警告,NOACs可能會誘發(fā)“經(jīng)期延長”的不良事件(ADE),提示臨床需重點關(guān)注女性生殖系統(tǒng)異常出血事件[9]。封學(xué)偉等[10]經(jīng)文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn),6 篇關(guān)于NOACs誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血的觀察性研究的結(jié)果顯示,NOACs致女性生殖系統(tǒng)異常出血的發(fā)生率高達15%~70%[11-16];以發(fā)表年份排序后發(fā)現(xiàn),上述文獻的發(fā)表時間均在 2015 年及以后,且均為國外研究。目前,雖然有研究對NOACs誘發(fā)威脅生命的大出血事件進行了報道,但多為消化道出血、顱內(nèi)出血等[5-7],對于女性生殖系統(tǒng)異常出血的研究較少。為此,本研究通過信號檢測方法對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫中NOACs(如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等)致女性生殖系統(tǒng)異常出血事件的信號進行檢測,以評估該類藥物致女性生殖系統(tǒng)異常出血發(fā)生的風(fēng)險,旨在為其臨床用藥的安全性提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    利用OpenFDA平臺,收集2004年1月1日-2019年5月31日FAERS數(shù)據(jù)庫中收錄的以“達比加群酯”“利伐沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”為首要懷疑藥物的ADE報告。本研究限定目標(biāo)藥物通用名為“Dabigatran etexilate”“Rivaroxaban”“Apixaban”“Edoxaban”,采用由人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會(ICH)開發(fā)的監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)對女性生殖系統(tǒng)異常出血事件進行分類及信息提取,提取信息包括患者年齡、ADE結(jié)局等。數(shù)據(jù)提取流程見圖1。

    1.2 ADE信號檢測方法

    采用報告比值比法(ROR)對NOACs誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血事件進行信號檢測,ROR算法列表見表1(表中,a 表示數(shù)據(jù)庫中某段時間內(nèi)目標(biāo)藥物的目標(biāo) ADE 的報告數(shù),b 為目標(biāo)藥物的其余所有ADE的報告數(shù),c 為數(shù)據(jù)庫中除目標(biāo)藥物外的其余藥物的目標(biāo)ADE的報告數(shù),d 為數(shù)據(jù)庫中除目標(biāo)藥物和目標(biāo)ADE外的其余報告數(shù))[17]。

    2 結(jié)果

    2.1 基本信息

    FAERS數(shù)據(jù)庫中共收錄ADE報告10 432 108份,其中以達比加群酯為首要懷疑藥物的ADE報告58 886份、利伐沙班125 522份、阿哌沙班68 630份、依度沙班774份,共涉及胃腸道系統(tǒng)、皮膚/皮下系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等,4種NOACs的ADE上報情況見圖2。涉及女性生殖系統(tǒng)異常出血的ADE報告共2 658份,其中達比加群酯330份(12.41%)、利伐沙班2 049份(77.09%)、阿哌沙班267份(10.05%)、依度沙班12份(0.45%)。

    達比加群酯、阿哌沙班、依度沙班誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血的患者均以≥75歲為主,分別占37.27%、36.70%、58.33%;利伐沙班以45~64歲為主,占33.04%?;颊吣挲g分布見表2。

    美國FDA對出現(xiàn)下列情形之一者界定為嚴重的不良事件(SAE):住院/住院時間延長、威脅生命、致殘、死亡[18]。在4種NOACs致女性生殖系統(tǒng)異常出血的ADE報告中,達比加群酯SAE的發(fā)生率96.36%、利伐沙班為84.53%,阿哌沙班為47.19%,依度沙班為58.33%;均以住院/住院時間延長為主,分別占64.78%、90.01%、86.51%、71.43%。SAE發(fā)生情況見表3。

    2.2 信號檢測結(jié)果

    MedDRA將ADE分為:系統(tǒng)器官分類、高位語組、高位語、首選語等多個層級[19]。本研究以首選語的MedDRA術(shù)語進行信號檢測。結(jié)果,共檢測到12個可疑信號,涉及出血部位包括宮頸、輸卵管、卵巢、盆腔、子宮、陰道、尿路等。其中,利伐沙班的可疑信號最多,為11個,出血事件主要表現(xiàn)為陰道血腫[ROR=12.07,95%CI(8.51,17.12)]、絕經(jīng)后出血[ROR=9.89,95%CI(8.31,11.77)]、盆腔血腫[ROR=7.68,95%CI(5.66,10.43)]等。達比加群酯、阿哌沙班、依度沙班分別有可疑信號4、4、2個:阿哌沙班[ROR=5.18,95%CI(1.81,5.85)]、依度沙班[ROR=48.19,95%CI(6.76,343.77)]均以陰道血腫為主;達比加群酯以盆腔血腫[ROR=12.56,95%CI(8.92,17.70)]信號最強,其次為尿路出血[ROR=5.41,95%CI(3.34,8.76)]和盆腔出血[ROR=2.53,95%CI(1.88,3.40)],詳見表4(表中,“*”表示可疑信號,“-”表示未檢出)。

    3 討論

    NOACs上市前的相關(guān)臨床試驗并未重點關(guān)注女性生殖系統(tǒng)異常出血事件,通過查閱美國FDA發(fā)布的藥品說明書,發(fā)現(xiàn)達比加群酯、利伐沙班、依度沙班均未提及女性生殖系統(tǒng)異常出血的相關(guān)ADE,僅有阿哌沙班明確提出“接受本藥2.5 mg,bid,po治療的患者(n=5 924)出現(xiàn)的生殖道血管性異常出血(包括陰道及尿道血腫、出血)的發(fā)生率為‘常見(1%~10%)”。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),在15~59歲女性使用抗凝藥的過程中,重度異常子宮出血的發(fā)生率,從抗凝治療前的17.8%增加到抗凝后的29.5%[16]。本研究通過檢索FAERS數(shù)據(jù)庫,對4種NOCAs(達比加群酯、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班)誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血的ADE 進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),4種藥物均出現(xiàn)了女性生殖系統(tǒng)異常出血的相關(guān)可疑信號,其中利伐沙班信號最多(11個),其次為阿哌沙班(4個)和達比加群酯(4個),依度沙班(2個)。這提示NOACs存在誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血的風(fēng)險。SAE發(fā)生率分別為達比加群酯96.36%、利伐沙班84.53%、阿哌沙班47.19%、依度沙班58.33%;其中“死亡”發(fā)生率分別為達比加群酯26.10%、利伐沙班7.74%、阿哌沙班6.35%,依度沙班14.29%。這提示NOACs致女性生殖系統(tǒng)異常出血事件較為嚴重,且患者預(yù)后不良、死亡率較高。Martinelli I等[20]研究顯示,60歲以上的女性患者在接受利伐沙班治療后,其生殖系統(tǒng)異常出血的發(fā)生率為29.8%,且有19 例患者出現(xiàn)需要輸血治療的重要出血事件。本研究對出現(xiàn)死亡事件的報告進行逐一查看后發(fā)現(xiàn),死亡者主要為75歲以上老年女性。這提示臨床在使用NOACs時應(yīng)加強對女性患者生殖系統(tǒng)異常出血的監(jiān)護,特別是年齡在75歲以上的老年患者[14]。

    本研究結(jié)果還顯示,NOACs誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血主要涉及的出血部位包括宮頸、輸卵管、卵巢、盆腔、子宮、陰道、尿路等。出血風(fēng)險主要來自于利伐沙班,占報告總數(shù)的77.09%,其中有8個信號的ROR值超過2,最大出血風(fēng)險為陰道血腫,此外還出現(xiàn)了絕經(jīng)后出血及盆腔血腫等,該結(jié)果目前尚未見國內(nèi)外相關(guān)研究報道。此外,值得注意的是,利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班均為 Ⅹa因子抑制劑類NOACs,均出現(xiàn)了陰道血腫,筆者推測這可能為Ⅹa因子抑制劑類NOACs共有的ADE。本研究中,達比加群酯誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血主要表現(xiàn)為盆腔血腫、尿路出血、盆腔出血。依度沙班由于上市時間較短,自上市以來僅報告12例女性患者出現(xiàn)生殖系統(tǒng)異常出血(2例子宮出血、8例陰道出血、2例陰道血腫),由于新藥上市5年內(nèi)為新發(fā)ADE高峰期[17],因此對該藥還需持續(xù)、重點關(guān)注。

    本研究的局限性如下:通過ROR法檢測出的ADE信號只能表明藥物-ADE組合間有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),而非必然的因果關(guān)系;加之目前國內(nèi)關(guān)于NOCAs誘發(fā)女性生殖系統(tǒng)異常出血的研究較少,因此本研究所得結(jié)論需要更多的臨床試驗加以驗證。

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    (收稿日期:2020-03-23 修回日期:2020-05-28)

    (編輯:陳 宏)

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