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    曲前列尼爾治療肺動(dòng)脈高壓有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

    2020-09-02 07:18:02肖曉周婧楊敏賴偉華鐘詩(shī)龍曾英彤
    中國(guó)藥房 2020年14期
    關(guān)鍵詞:經(jīng)濟(jì)性安全性有效性

    肖曉 周婧 楊敏 賴偉華 鐘詩(shī)龍 曾英彤

    中圖分類號(hào) R543.2;R969 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2020)14-1762-08

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.18

    摘 要 目的:快速評(píng)價(jià)曲前列尼爾治療肺動(dòng)脈高壓(PAH)的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性,為臨床藥物選擇和決策提供循證參考。方法:系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、Epistemonikos、英國(guó)約克大學(xué)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(HTA)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù),納入曲前列尼爾對(duì)比安慰劑或其他藥物治療PAH的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)研究,檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2020年5月1日。分別采用HTA checklist、AMSTA、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)量表評(píng)價(jià)納入HTA、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的文獻(xiàn)質(zhì)量,并進(jìn)行描述性匯總分析。結(jié)果:共納入文獻(xiàn)18篇,其中HTA報(bào)告1篇、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析12篇、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究5篇。有效性分析結(jié)果顯示,相比于安慰劑,曲前列尼爾可顯著延長(zhǎng)PAH患者的6分鐘步行距離(6-MWD)、降低其Borg呼吸困難評(píng)分(P<0.05),而對(duì)死亡率、臨床惡化率、世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級(jí)、入院治療率和平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力、心臟指數(shù)和平均右動(dòng)脈壓等指標(biāo)無(wú)顯著影響(P>0.05);此外,與安慰劑聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑比較,曲前列尼爾口服給藥聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑能顯著延長(zhǎng)患者的6-MWD;與利奧西呱比較,曲前列尼爾可顯著降低患者Borg呼吸困難評(píng)分。安全性分析結(jié)果表明,雖然接受曲前列尼爾治療的患者因不能耐受不良反應(yīng)(ADR)而停藥的發(fā)生率有所增加(P<0.05),但嚴(yán)重不良事件(SAEs)的發(fā)生率與安慰劑和其他治療藥物比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05),且經(jīng)吸入或靜脈注射途徑給藥時(shí)患者的耐受性更好。經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果表明,雖然不同國(guó)家不同支付方的意愿支付閾值不同,但曲前列尼爾的增量成本-效果比高于意愿支付閾值。結(jié)論:曲前列尼爾治療PAH具有良好的有效性,患者雖可能因不能耐受ADR而停藥,但不會(huì)增加SAEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);該藥雖然價(jià)格偏高,但仍是臨床治療進(jìn)展期或預(yù)后不良PAH患者的重要備選方案。

    關(guān)鍵詞 曲前列尼爾;有效性;安全性;經(jīng)濟(jì)性;快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

    Effectiveness, Safety and Economy of Treprostinil in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Rapid Health Technology Assessment

    XIAO Xiao1,ZHOU Jing1,YANG Min2,3,LAI Weihua1,ZHONG Shilong1,ZENG Yingtong1(1. Dept. of Pharmacy, Guangdong Provincial Peoples Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China; 2. Dept. of Medical Research, Guangdong Provincial Peoples Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China; 3. Guangdong Provincial Cardiovascular Research Institute, Guangzhou 510080, China)

    ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To provide evidence-based reference for clinical drug selection and decision by rapidly evaluating the effectiveness, safety and economy of treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). METHODS: Retrieved from Chinese and English database such as PubMed, Embase, Web of Science, the Cochrane Library, Epistemonikos, HTA database (University of York), CNKI and Wanfang databases, included the health technology assessment (HTA) report, systematic/Meta-analysis and pharmacoeconomic evaluation of treprostinil compared with placebo or other drugs in the treatment of PAH. The search time limit is from the construction of the database to May 1st, 2020. HTA checklist, AMSTA and CHEERS were applied to evaluate the quality of the literatures about HTA, systematic review/Meta-analysis analysis and pharmacoeconomic evaluation and the inclusion studies was analyazed by descriptive summary. RESULTS: A total of 18 literatures were included, involving 1 HTA report, 12 systematic review/Meta-analysis, 5 pharma- coeconomic studies. The analysis results of effectiven- ess showed that compared with placebo, treprostinil could signifi- cantly increase 6-MWD while decrease Borg dyspnea score of PAH patients(P<0.05), but had no significant effect on mortality, the rate of clinical deterioration, WHO functional grading, the rate of hospitalization,mPAP, PVR, cardiac index and mRAP(P>0.05). In addition, compared with placebo combined with endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase inhibitors, oral administration of treprostinil combined with endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase inhibitors could extend 6-MWD significantly. Compared with riociguat, treprostinil could significantly reduce Borg dyspnea score of patients. The analysis results of safety displayed that, although the incidence of drug withdrawal due to cant tolerate ADR increased in patients receiving treprostinil, there was no significant difference in the incidence of serious adverse events compared with placebo or other treatments, and it was better tolerated when administered by inhalation or intravenous injection. The analysis results of pharmacoeconomic studies showed that ICER of treprostinil was higher than the willingness payment threshold, although the willingness payment threshold was different in different countries and different payers. CONCLUSIONS: Treprostinil treatment is effective for PAH. Patients may stop taking it due to cant tolerate ADR, but the risk of serious adverse events are not increase. Although the price is high, it is still an important alternative for PAH patients with clinical progress or poor prognosis.

    KEYWORDS? ?Treprostinil; Effectiveness; Safety; Economy; Rapid health technology assessment

    肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是由多種原因引起的肺動(dòng)脈壓異常升高并超過(guò)一定界值的一種病理生理狀態(tài),最終可導(dǎo)致右心衰竭,患者預(yù)后極差且死亡率高[1]。目前,臨床上用于PAH治療的藥物有鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗藥、磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑及其他新型靶向治療藥物。曲前列尼爾是一種前列環(huán)素類似物,其藥理作用與內(nèi)源性前列環(huán)素相似,國(guó)內(nèi)外指南[2-4]均推薦其可用于世界衛(wèi)生組織(WHO)功能Ⅲ~Ⅳ級(jí)的PAH患者。

    快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(Rapid health technology assessment,rHTA)是指在較短時(shí)間內(nèi)對(duì)藥品等衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)屬性進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià),為相關(guān)決策者提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和決策依據(jù)。目前,國(guó)際上許多衛(wèi)生行政部門和醫(yī)院等已逐步將rHTA應(yīng)用于藥品等衛(wèi)生技術(shù)的準(zhǔn)入、支付與引進(jìn)的決策過(guò)程中[5]。本次rHTA擬通過(guò)評(píng)價(jià)曲前列尼爾在治療PAH時(shí)的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性,以期為臨床選擇治療藥物以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)遴選新藥提供循證參考。

    1 資料與方法

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 研究對(duì)象 PAH患者。

    1.1.2 干預(yù)措施 干預(yù)組患者給予曲前列尼爾單藥或聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療;對(duì)照組患者給予安慰劑或其他陽(yáng)性對(duì)照藥單藥或聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療;劑量、療程和給藥途徑均不限。

    1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 包括(1)有效性指標(biāo):①死亡率,②臨床惡化率,③WHO功能分級(jí),④入院治療率,⑤運(yùn)動(dòng)耐量[6分鐘步行距離(6-MWD)],⑥Borg呼吸困難評(píng)分,⑦平均肺動(dòng)脈壓(mPAP),⑧肺血管阻力(PVR),⑨心臟指數(shù),⑩平均右動(dòng)脈壓(mRAP);(2)安全性指標(biāo):11因無(wú)法耐受不良反應(yīng)(ADR)而停藥的發(fā)生率,12嚴(yán)重不良事件(SAEs)的發(fā)生率,13其他ADR的發(fā)生率;(3)經(jīng)濟(jì)性指標(biāo):最小成本分析、成本-效用分析、成本-效果分析結(jié)果。

    1.1.4 研究類型 包括衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(HTA)報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)納入評(píng)價(jià)曲前列尼爾對(duì)比其他陽(yáng)性對(duì)照藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

    1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除不相關(guān)文獻(xiàn)、研究類型不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

    1.2 檢索策略

    計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、Epistemonikos、英國(guó)約克大學(xué)HTA數(shù)據(jù)庫(kù)等英文數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。為全面獲取相關(guān)研究,僅用“Treprostinil”和“曲前列尼爾”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或主題檢索。檢索時(shí)限均從建庫(kù)起至2020年5月1日。同時(shí),手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。

    1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

    由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù),共同決定納入的文獻(xiàn)。如遇分歧通過(guò)討論或咨詢第3位評(píng)價(jià)者解決。按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù),包括納入研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)和結(jié)論等。評(píng)價(jià)研究質(zhì)量時(shí),對(duì)HTA報(bào)告按照國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)(International Network of Agencies for Health Technology Assessment,INAHTA)制定的HTA checklist進(jìn)行評(píng)價(jià),對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析采用評(píng)估系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的測(cè)量工具AMSTAR量表進(jìn)行評(píng)價(jià);對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)(Consolidated health economic evaluation reporting standards,CHEERS)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    1.4 數(shù)據(jù)處理

    對(duì)于有效性和安全性指標(biāo),采用定量描述的方法匯總納入研究的結(jié)局指標(biāo);當(dāng)多篇文獻(xiàn)均有該結(jié)局指標(biāo)時(shí),則選取納入患者例數(shù)或原始研究數(shù)最大的文獻(xiàn)。對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),采用定性描述的方法匯總納入研究的結(jié)論。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

    初檢后獲得189篇文獻(xiàn),經(jīng)逐層篩選后,最終納入18篇文獻(xiàn)[6-23],其中HTA報(bào)告1篇[6]、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析12篇[7-18]、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究5篇[19-23]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

    2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果與基本特征

    HTA報(bào)告的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1(表中,“具體標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于文獻(xiàn)[24-25]”;“√”表示“是”,“×”表示“否”,下表同)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2(表中“~”表示“部分是”),表中各題項(xiàng)內(nèi)容分別為:1.研究問(wèn)題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否包含PICO組分(即人群、干預(yù)措施、對(duì)照組以及結(jié)果結(jié)論);2.是否包含明確聲明提供了前期方案,并且該方案是否能解釋顯著的偏差;3.是否解釋了選擇納入的研究設(shè)計(jì);4.是否進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索;5.研究的選擇是否具有重復(fù)性;6.數(shù)據(jù)提取是否具有重復(fù)性;7.是否提供納入和排除的文獻(xiàn)清單;8.是否充分地描述納入的研究;9.是否使用符合要求的技術(shù)評(píng)估獨(dú)立研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn);10.是否報(bào)告了納入研究的經(jīng)費(fèi)來(lái)源;11.是否使用恰當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)結(jié)果進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì);12. 是否評(píng)估了發(fā)表偏倚的可能性;13.作者在討論結(jié)果時(shí)是否解釋了偏倚;14. 作者是否為觀察到的異質(zhì)性提供了適當(dāng)?shù)慕忉尯陀懻?15.納入研究的科學(xué)性是否恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用在結(jié)論的推導(dǎo)上;16.是否說(shuō)明相關(guān)利益沖突[26]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3,表中各條目?jī)?nèi)容分別為:1.題目;2.摘要;3.背景與目的;4.目標(biāo)人群與亞組;5.機(jī)構(gòu)設(shè)置與地理位置;6.研究視角;7.對(duì)照組;8.研究時(shí)限;9.折現(xiàn)率;10.健康結(jié)局選擇;11.有效性指標(biāo);12.基于偏好結(jié)局的評(píng)估;13.估計(jì)成本與資源;14.貨幣單位與價(jià)值時(shí)點(diǎn);15.模型選擇;16.假設(shè);17.分析方法;18.研究參數(shù);19.增量成本與結(jié)局;20.不確定性的說(shuō)明;21.異質(zhì)性的說(shuō)明;22.研究的發(fā)現(xiàn)、局限、適用性及現(xiàn)有情況描述;23.資金來(lái)源;24.利益沖突[27]。由表1~表3可知,本研究納入的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的總體質(zhì)量良好;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的總體質(zhì)量欠佳,有3篇研究[19-21]缺少增量成本與結(jié)局部分。

    共有1篇HTA報(bào)告[6]和12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7-18]直接比較了曲前列尼爾與安慰劑的有效性和安全性,其中有5篇網(wǎng)狀Meta分析[13-15,17-18]間接比較了曲前列尼爾和其他PAH治療藥物的有效性和安全性。納入的HTA為波蘭衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估局在2009年開展的針對(duì)PAH患者的一項(xiàng)評(píng)估,干預(yù)方案為曲前列尼爾(皮下注射)+傳統(tǒng)治療對(duì)比安慰劑+傳統(tǒng)治療,結(jié)局指標(biāo)包括了“1.1.3”項(xiàng)下的①⑤⑥⑦⑧⑨1113。該HTA結(jié)論認(rèn)為,曲前列尼爾與傳統(tǒng)治療聯(lián)用的效果優(yōu)于安慰劑+傳統(tǒng)治療,但曲前列尼爾組患者ADR發(fā)生率有所增加(突發(fā)性血管舒張、水腫、頜痛、疼痛、注射部位的血腫或硬結(jié))。納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征見表4,納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表5。

    2.3 有效性評(píng)價(jià)

    2.3.1 死亡率 納入的HTA報(bào)告[6]和11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7-13,15-18]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者死亡率的影響。結(jié)果顯示,曲前列尼爾組PAH患者的死亡率與安慰劑組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[比值比(OR)=0.73,95%置信區(qū)間(CI)(0.38,1.43),P>0.05];與西地那非聯(lián)合依前列醇比較,曲前列尼爾可顯著增加PAH患者的死亡率[OR=31.82,95%CI(2.89,1 299.84),P<0.05],而曲前列尼爾與其他用藥方案比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。

    2.3.2 臨床惡化率 有6篇Meta分析[8,10-12,14-15]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者臨床惡化率的影響。結(jié)果顯示,曲前列尼爾組PAH患者的臨床惡化率與安慰劑組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.8,95%CI(0.34,1.84),P>0.05][15];與波生坦[OR=3.1,95%CI(1.09,13.87),P<0.05]、伊洛前列素聯(lián)合波生坦[OR=13.33,95%CI(1.93,183.09),P<0.05]比較,曲前列尼爾均顯著增加了PAH患者的臨床惡化率;而曲前列尼爾與其他用藥方案比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。

    2.3.3 WHO功能分級(jí) 有2篇網(wǎng)狀Meta分析[13,15]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者WHO功能分級(jí)影響。結(jié)果顯示,與安慰劑比較,曲前列尼爾對(duì)PAH患者WHO功能分級(jí)的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.48,95%CI(0.66,22.2),P>0.05];間接比較結(jié)果顯示,與其他治療藥物比較,曲前列尼爾對(duì)患者WHO功能分級(jí)的影響亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。

    2.3.4 入院治療率 有1篇網(wǎng)狀Meta分析[15]研究結(jié)果表明,與安慰劑比較,曲前列尼爾對(duì)PAH患者入院治療率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.27,95%CI(0.1,17.12),P>0.05];間接比較結(jié)果顯示,與其他治療藥物比較,曲前列尼爾對(duì)患者入院治療率的影響亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3.5 6-MWD 納入的HTA報(bào)告[6]和10篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7-10,12-13,15-18]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者6-MWD的影響。結(jié)果顯示,與安慰劑比較,曲前列尼爾可顯著延長(zhǎng)PAH患者的6-MWD[均數(shù)差(MD)=32.71,95%CI(11.03,56.4),P<0.05][15],且靜脈給藥更為顯著[MD=93.0,95%CI(8.3,178.0),P<0.05][18]。其中,網(wǎng)狀Meta分析的間接比較結(jié)果顯示,曲前列尼爾組患者的6-MWD與其他PAH治療藥物組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[13,18];相比于安慰劑聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑,曲前列尼爾口服給藥聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑能顯著延長(zhǎng)患者的6-MWD[MD=19,95%CI(10,27),P<0.05][18]。

    2.3.6 Borg呼吸困難評(píng)分 納入的HTA報(bào)告[6]和4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7,12,15-16]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者Borg呼吸困難評(píng)分的影響。結(jié)果顯示,與安慰劑比較,曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的Borg呼吸困難評(píng)分[MD=-2.1,95%CI(-3.45, -0.79),P<0.05];與利奧西呱比較,曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的Borg呼吸困難評(píng)分[MD=-1.76,95%CI(-3.31,-0.21),P<0.05][15];而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。

    2.3.7 mPAP 納入的HTA報(bào)告[6]和6篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7,9,12,14-16]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者mPAP的影響。結(jié)果顯示,與安慰劑比較,曲前列尼爾對(duì)PAH患者mPAP的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.3,95%CI(-3.12,2.92),P>0.05][15]。有2篇網(wǎng)狀Meta分析[14-15]間接比較了曲前列尼爾與其他PAH治療藥物,結(jié)果顯示,與波生坦[MD=5.67,95%CI(2.15,9.75),P<0.05]、依前列醇[MD=6.39,95%CI(1.46,11.77),P<0.05]、伊洛前列素+波生坦[MD=13.7,95%CI(7.55,20.27),P<0.05]、波生坦+依前列醇比較[MD=13.19,95%CI(6.06,20.71),P<0.05],曲前列尼爾可顯著升高PAH患者的mPAP;但曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。

    2.3.8 PVR 納入的HTA報(bào)告[6]和6篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7,9,12,14-16]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者PVR的影響。結(jié)果表明,與安慰劑比較,曲前列尼爾對(duì)PAH患者PVR的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=? -5.03,95%CI(-147.87,138.03),P>0.05];與波生坦[MD=429.33,95%CI(255.27,604.31),P<0.05]、伊洛前列素+波生坦[MD=673.05,95%CI(425.43,924.64),P<0.05]、司來(lái)帕格[MD=345.31,95%CI(40.75,652.37),P<0.05]比較,曲前列尼爾可顯著升高PAH患者的PVR;而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。

    2.3.9 心臟指數(shù) 納入的HTA報(bào)告[6]和5篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7,9,12,14-15]直接比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者的心臟指數(shù)的影響。結(jié)果顯示,與安慰劑比較,曲前列尼爾對(duì)PAH患者心臟指數(shù)的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.35,95%CI(-0.33,1.02),P≥0.05][15]。2篇網(wǎng)狀Meta分析[14-15]間接比較了曲前列尼爾與其他藥物對(duì)PAH患者心臟指數(shù)的影響,結(jié)果顯示,與波生坦聯(lián)合依前列醇比較,曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的心臟指數(shù)[MD=-11.38,95%CI(-20.7,-1.47),P<0.05];而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。

    2.3.10 mRAP 有1篇網(wǎng)狀Meta分析[15]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者mRAP的影響。直接比較結(jié)果表明,與安慰劑比較,曲前列尼爾對(duì)PAH患者mRAP的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.03,95%CI (-5.5,3.44),P>0.05];間接比較結(jié)果顯示,曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.4 安全性評(píng)價(jià)

    2.4.1 因無(wú)法耐受ADR而停藥的發(fā)生率 納入的HTA報(bào)告[6]和7篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7,10,13,15-18]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對(duì)PAH患者因無(wú)法耐受ADR而停藥的發(fā)生率的影響。結(jié)果表明,與安慰劑[OR=1.51,95%CI(1.01,2.16),P<0.05]、波生坦[OR=2.2,95%CI(1.11,4.57),P<0.05]、西他生坦[OR=2.41,95%CI(1.12,5.16),P<0.05]、伐地那非[OR=33.78,95%CI(4.39,1 436.55),P<0.05]比較,曲前列尼爾可顯著增加PAH患者因不能耐受ADR而停藥的發(fā)生率;而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。其中,針對(duì)前列環(huán)素類的Meta分析顯示,僅口服[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)=3.37,0.95%CI(1.87,6.06),P<0.05]和皮下注射[RR=12.16,0.95%CI(2.48,59.61),P<0.05]給藥會(huì)顯著升高停藥的發(fā)生率,而吸入[RR=1.75,0.95%CI(0.63,4.97),P>0.05]或靜脈注射[RR=0.23,0.95%CI(0.02,2.36),P>0.05]給藥則不會(huì)升高停藥的發(fā)生率[10]。

    2.4.2 SAEs發(fā)生率 有1篇網(wǎng)狀Meta分析[15]的結(jié)果顯示,曲前列尼爾組PAH患者SAEs發(fā)生率與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.81,95%CI(0.51,1.26),P>0.05];間接比較結(jié)果亦顯示,曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.4.3 其他ADR發(fā)生率 納入的HTA報(bào)告[6]和3篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7,14,16]比較了所有在研究過(guò)程中觀察到的ADR,包括注射部位疼痛、注射部位反應(yīng)、注射部位出血淤青、注射部位血腫硬化、頭痛、頭暈、暈厥、失眠、下頜疼痛、四肢疼痛、腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、突發(fā)性血管舒張、面部潮紅、外周水腫、胃腸道出血、輸血、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和血管迷走神經(jīng)癥狀等。其中,曲前列尼爾引起患者注射部位疼痛[OR=8.7,95%CI(1.6,45.9),P<0.05]、注射部位反應(yīng)[OR=14.84,95%CI(9.21,24.11),P<0.05]、注射部位血腫硬化[OR=56.00,95%CI(3.31,2 670.59),P<0.05]、頭痛[OR=3.6,95%CI(2.4,5.4),P<0.05]、下頜疼痛[OR=3.14,95%CI(1.49,7.09),P<0.05]、突發(fā)性血管舒張[OR=2.46,95%CI(1.13,5.67),P<0.05]和外周水腫[OR=2.1,95%CI(1.2,3.8),P<0.05]的發(fā)生率均較安慰劑顯著升高[16]。其中,注射部位疼痛大多與皮下注射給藥[OR=17.5,95%CI(11.1,27.1),P<0.05]有關(guān)、頭痛與靜脈給藥[OR=6.0,95%Cl(1.1,31.5),P<0.05]有關(guān)、外周水腫與皮下注射給藥[OR=2.1,95%CI(1.2,3.8),P<0.05]有關(guān)[16]。有1篇網(wǎng)狀Meta分析[14]的間接比較結(jié)果證實(shí),曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

    曲前列尼爾的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要分布在美國(guó)、加拿大、西班牙。美國(guó)早期的1項(xiàng)初步?jīng)Q策分析[19]報(bào)道,曲前列尼爾治療PAH的成本高于波生坦和依前列醇,且不延長(zhǎng)患者的質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)。然而,美國(guó)學(xué)者Narine L等[20]從醫(yī)師和臨床醫(yī)療技術(shù)提供者的角度進(jìn)行的最小成本分析結(jié)果顯示,相比于靜脈注射依前列醇,皮下注射曲前列尼爾可降低口服波生坦治療失敗或無(wú)法使用波生坦的PAH患者的治療成本,每年可為每位患者節(jié)省12 478美元。加拿大學(xué)者Einarson TR等[21]同期分別從醫(yī)療機(jī)構(gòu)、全社會(huì)的角度進(jìn)行了最小成本分析,結(jié)果顯示,與靜脈注射依前列醇相比,皮下注射曲前列尼爾每年可為每位患者分別節(jié)省14 504和15 452美元,最大的成本節(jié)約來(lái)自縮短患者住院時(shí)間和減少對(duì)藥物相關(guān)ADR(如感染)的治療費(fèi)用。美國(guó)的1篇成本-效用分析結(jié)果顯示,與波生坦、伊洛前列素、西地那非、西他生坦、安立生坦和依前列醇相比,曲前列尼爾用于PAH治療的增量成本-效果比(ICER)均高于意愿支付閾值(50 000美元)[22]。西班牙的1項(xiàng)研究以支付方角度對(duì)伊洛前列素(吸入)、依前列醇(靜脈注射)、曲前列尼爾(皮下注射)治療PAH患者的成本-效果進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示,伊洛前列素的成本最低,其次是曲前列尼爾;依前列醇的治療效果最好,其次是伊洛前列素,3種治療藥物的ICER均高于意愿支付閾值(30 000歐元)[23]。

    3 討論

    上述研究結(jié)果顯示,與安慰劑及其他藥物相比,曲前列尼爾可顯著延長(zhǎng)PAH患者的6-MWD、顯著降低其Borg呼吸困難評(píng)分,而對(duì)死亡率、臨床惡化率、WHO功能分級(jí)、入院治療率、mPAP、PVR、心臟指數(shù)、mRAP等指標(biāo)無(wú)顯著影響;雖然接受曲前列尼爾治療的患者因不能耐受ADR而停藥的發(fā)生率有所增加,但SAEs的發(fā)生率無(wú)顯著差異。此外,相比于安慰劑聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑,曲前列尼爾吸入給藥聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑能顯著延長(zhǎng)患者的6-MWD;相比于利奧西呱,曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的Borg呼吸困難評(píng)分。

    在歐洲和美國(guó)的PAH治療指南[2-3]中,曲前列尼爾是唯一可經(jīng)吸入、口服、皮下注射及靜脈注射等4種途徑給藥的藥物;在我國(guó)PAH治療指南[4]中,僅推薦依前列醇、伊洛前列素和曲前列尼爾等3種藥物可經(jīng)靜脈途徑泵入使用,其中依前列醇尚未在我國(guó)上市,伊洛前列素僅有吸入劑型在我國(guó)上市,因此曲前列尼爾是目前經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可供臨床使用的唯一靜脈用PAH治療藥物。對(duì)于穩(wěn)定期患者,首選療效顯著的口服藥物;然而對(duì)于疾病進(jìn)展或預(yù)后不良、尤其是口服藥物治療失敗的患者,靜脈用前列環(huán)素類藥物是重要的備選方案。在國(guó)內(nèi)有限的可供選擇藥物(伊洛前列素和曲前列尼爾)中,僅有曲前列尼爾可經(jīng)靜脈泵入給藥,能夠靈活便捷地根據(jù)患者病情變化調(diào)整用藥?;仡櫹嚓P(guān)研究,患者因不耐受與曲前列尼爾相關(guān)的ADR而停藥的主要原因?yàn)槠は伦⑸鋾r(shí)出現(xiàn)的注射部位疼痛及不適[6-18],而經(jīng)吸入或靜脈注射途徑給藥時(shí)患者耐受性良好[9]。因此,當(dāng)患者口服或皮下注射曲前列尼爾不耐受時(shí),可優(yōu)先考慮吸入或靜脈給藥。

    目前針對(duì)曲前列尼爾治療PAH的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少,且發(fā)表時(shí)間較早、研究時(shí)限較短,研究設(shè)計(jì)存在較大局限性。然而,雖然不同國(guó)家不同支付方的意愿支付閾值不同,即使考慮貼現(xiàn)率,包括曲前列尼爾在內(nèi)的3種前列環(huán)素類藥物的ICER也均高于意愿支付閾值。因此,如何降低ICER、提高意愿支付閾值是目前亟待解決的問(wèn)題。

    綜上所述,曲前列尼爾治療PAH具有良好的有效性,患者雖可能因不能耐受ADR而停藥,但不會(huì)增加SAEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),雖然該藥價(jià)格偏高,但仍是臨床治療進(jìn)展期或預(yù)后不良PAH患者的重要備選方案。本研究應(yīng)用rHTA方法,簡(jiǎn)化了評(píng)價(jià)流程,可在短時(shí)間內(nèi)為決策者提供決策依據(jù),但可能在一定程度上存在偏倚,故本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量研究證據(jù)予以確證。此外,rHTA只能應(yīng)用于快速?zèng)Q策需求[28],不能替代衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。

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    (收稿日期:2020-04-10 修回日期:2020-06-15)

    (編輯:孫 冰)

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