以“周圍神經(jīng)病變”起病的晚發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥1例

肖蓓蕾 袁冬娟 劉琳王麗琴 溫雅 姜虹 田新英

甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其中cblC型MMA較常見，系因MMACHC基因突變造成編碼的cblC蛋白缺乏所致。MMA分為早發(fā)型和晚發(fā)型，早發(fā)型通常是1歲以內(nèi)發(fā)病，晚發(fā)型多為4～14歲發(fā)病，成人發(fā)病者罕見[1]。該病臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較高，易誤診、漏診。現(xiàn)報告1例晚發(fā)型cblC型MMA患者的臨床特征、輔助檢查結(jié)果及診治經(jīng)過，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者女，17歲，主因進(jìn)行性雙下肢無力14 d，加重伴麻木7 d入院。入院14 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)上樓梯費力，需借助外力，下樓梯及平地行走自如，未予重視；雙下肢無力癥狀進(jìn)行性加重，7 d前出現(xiàn)平地行走拖曳，行走不穩(wěn)，勉強(qiáng)可獨立行走，但不能蹲起，伴雙小腿及雙腳麻木，雙上肢未見異常。病情逐漸進(jìn)展至獨立行走不能，為進(jìn)一步診治以“周圍神經(jīng)病”收住院?；颊甙l(fā)病1周內(nèi)有腹瀉病史，腹瀉1次自行好轉(zhuǎn)；自訴10余年來不食用肉類和蛋類。個人史無特殊。母親體健，父親因交通意外去世，均無相似臨床癥狀，否認(rèn)近親結(jié)婚。

1.2 體格檢查發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，心肺腹查體未見明顯異常，神清語利，高級智能和腦神經(jīng)檢查未見異常。四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力 4+級，無不隨意運(yùn)動，共濟(jì)運(yùn)動檢查：雙側(cè)指鼻試驗穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)輪替試驗協(xié)調(diào)，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征：睜眼（+）閉眼（+），走直線不能，寬基底步態(tài)。雙下肢膝關(guān)節(jié)以下痛覺減退，位置覺、運(yùn)動覺正常，雙下肢振動覺減退。雙上肢腱反射、雙側(cè)膝腱反射（++），雙側(cè)跟腱反射未引出，雙側(cè)Babinski′s 征（-），雙側(cè)雙劃征（+）。腦膜刺激征（-）。

1.3 輔助檢查認(rèn)知篩查 （中專）：MMSE 22分，MoCA 12分，畫鐘測查 0分，記憶力、注意力、空間定向、計算力異常。實驗室檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能、免疫學(xué)指標(biāo)、葉酸及血清維生素B12均于正常值范圍，MTHRF基因檢測TT 型，血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy）190.5 μmol/L（參考區(qū)間 0～15 μmol/L）。 影像學(xué)檢查：頭顱 MRI示輕度腦萎縮，雙側(cè)頂枕葉斑片狀異常信號（T1低信號T2高信號FLAIR高信號影）（見圖 1），MRA未見異常。電生理學(xué)檢查：視頻腦電圖示輕度異常，全部導(dǎo)聯(lián)顯示輕度節(jié)律失調(diào)；針電極肌電圖：雙脛前肌、右股四頭肌、雙腓腸肌無異常自發(fā)電位，左股四頭肌大力收縮時募集運(yùn)動單位電位數(shù)減少；神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定：雙腓總神經(jīng)、雙脛神經(jīng)、雙腓腸神經(jīng)波幅、潛伏期在正常范圍，傳導(dǎo)速度輕度減慢，雙腓總神經(jīng)“F”波出現(xiàn)率40%～50%；雙下肢體感誘發(fā)電位示雙脛神經(jīng)刺激，雙側(cè)皮層段潛伏期延長，波幅低，波形分化差；雙側(cè)脊髓段、周圍段各波潛伏期尚在正常范圍，波幅低，波形分化差；心臟超聲示永存左上腔，即雙側(cè)上腔靜脈畸形；心電圖、腹部超聲無異常；因患者拒絕未行腰椎穿刺及腦脊液相關(guān)檢查。血液遺傳代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析示：丙酰肉堿（C3）6.32 μmol/L（參考區(qū)間0.3～5.0 μmol/L）、 丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）0.44（參考區(qū)間0.02～0.20）；尿液有機(jī)酸綜合分析示：甲基丙二酸 72.3 μmol/L （參考區(qū)間 0.0～4.0 μmol/L）、 甲基枸櫞酸1.6 μmol/L（參考區(qū)間 0.0～0.7 μmol/L），結(jié)果提示甲基丙二酸血癥?；驒z測顯示：MMACHC基因復(fù)合雜合突變，即無義突變 c.394C＞T（p.Arg132*）和錯義突變 c.482G＞A（p.Arg161Gln），其母攜帶 MMACHC基因錯義突變 c.482G＞A（p.Arg161Gln）。其父因交通意外去世，未能檢測。

1.4 治療與轉(zhuǎn)歸明確診斷后給予維生素B12（1 mg/d肌肉注射）、左卡尼汀口服溶液（3 g/d口服 ）、葉酸片（15 mg/d口服 ）治療，治療 5 d后復(fù)查血 Hcy 26.3 μmol/L，氨基酸和酰基肉堿譜分析示：C3 6.05 μmol/L、C3/C2 0.44， 均較前下降，提示患者對維生素B12治療有效。患者住院期間出現(xiàn)睡眠障礙、精神亢奮，思維活躍，言語增多，給予阿普唑侖（0.4 mg/d口服）、富馬酸喹硫平（25 mg/d口服）。出院時患者精神亢奮癥狀好轉(zhuǎn)，睡眠可，勉強(qiáng)可獨立行走，不能走直線，走路不穩(wěn)癥狀、共濟(jì)運(yùn)動檢查好轉(zhuǎn)，雙側(cè)病理征陽性。

治療4個月時隨訪，患者精神癥狀消失，行走自如，共濟(jì)運(yùn)動檢查正常。復(fù)查血Hcy 26 μmol/L；血液氨基酸和酰基肉堿譜分析示：C3 3.98 μmol/L、C3/C2 0.15， 均降至正常；尿甲基丙二酸18.3 μmol/L，較前明顯降低。

15個月后隨訪：患者行走自如，共濟(jì)運(yùn)動檢查正常。復(fù)查頭顱 MRI：未見異常（見圖 2）。

2 討論

本例患者以進(jìn)行性雙下肢無力伴麻木為首發(fā)癥狀，發(fā)病過程中有腹瀉病史，查體可見雙下肢肌力減弱、雙下肢遠(yuǎn)端痛覺減退、雙側(cè)跟腱反射未引出，雙腓總神經(jīng)、雙脛神經(jīng)、雙腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度輕度減慢，初步考慮為周圍神經(jīng)病變。入院后查體示雙側(cè)雙劃征陽性，提示錐體束受損；完善頭顱MRI示腦萎縮，大腦半球?qū)ΨQ性白質(zhì)病變，血管無異常，提示脫髓鞘或髓鞘發(fā)育異常；血Hcy異常增高，以上結(jié)果不能用周圍神經(jīng)病變解釋，既往有文獻(xiàn)報道MMA患者可有上述多種神經(jīng)損害表現(xiàn)，完善血尿代謝篩查與基因檢測確診為晚發(fā)型cblC型MMA。

本患者發(fā)病年齡為17歲，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性雙下肢麻木無力、感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、精神癥狀、抽搐、錐體束損害，與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符[2]?；颊叽嬖谧藙莶綉B(tài)異常，寬基底步態(tài)，走路搖晃，不是典型痙攣性步態(tài)，LIU等[3]報告5例晚發(fā)型cblC MMA患者中4例患者肌電圖檢查提示脫髓鞘改變，雙下肢周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，潛伏期延長，作者認(rèn)為晚發(fā)型MMA患者姿勢步態(tài)異常為周圍神經(jīng)病變所致。裴曉蕊等[4]對11例晚發(fā)型MMA患者進(jìn)行臨床分析提示4例患者存在周圍神經(jīng)受損，其感覺運(yùn)動均可受累，以髓鞘受累為主。本例患者有認(rèn)知障礙，住院期間出現(xiàn)精神亢奮、思維跳躍、言語增多、睡眠障礙，應(yīng)用抗精神病藥物小劑量治療后明顯好轉(zhuǎn)?；颊甙l(fā)作過一次強(qiáng)直陣攣發(fā)作，視頻腦電圖示輕度異常。有研究表明患者精神行為異常、癲癇發(fā)作與Hcy的興奮性毒性、氧化應(yīng)激作用及抑制甲基化代謝等顯著相關(guān)[5]。

本病例MRI結(jié)果與晚發(fā)型cblC患者頭顱MRI特征性改變相符，表現(xiàn)為腦萎縮及雙側(cè)深部白質(zhì)T2高信號[6]。這可能是由于甲基化功能不良和異常脂肪酸代謝產(chǎn)物毒性作用所致，以引起髓鞘病變和白質(zhì)減少。

圖1 頭顱MRI輕度腦萎縮，雙側(cè)頂枕葉斑片狀異常信號。

圖2 隨訪頭顱MRI未見異常。

MMA為維生素B12代謝障礙性疾病，根據(jù)其在細(xì)胞內(nèi)代謝障礙累及環(huán)節(jié)分型。cblC型影響腺苷鈷胺素和甲鈷胺合成，因甲鈷胺參與催化Hcy轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，兩者合成障礙則引起MMA合并高Hcy血癥[5]?；驒z測分析是診斷MMA的金標(biāo)準(zhǔn)，已證實該病責(zé)任基因為位于染色體1p34.1上的MMACHC基因，目前已報告超過50種突變類型[7]。晚發(fā)型患者基因突變類型相關(guān)報告有c.482G＞A、c.347 T＞ C、c.609G＞A、c.394C＞T 、c.440 G＞C 等[8]。中國 cblC患者基因突變類型以c.609G＞A和c.658_660delAAG最常見，c.609G＞A高達(dá)基因突變類型總數(shù)的55.4%[9]。本例患者致病基因為c.394C＞T和c.482G＞A，該突變類型常見于晚發(fā)型 cblC[10]。

本例患者通過肌注維生素B12、口服左卡尼汀及葉酸治療，化驗指標(biāo)、影像學(xué)檢查及臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，隨訪預(yù)后較好。依據(jù)維生素B12對MMA的療效可將其分為維生素B12反應(yīng)型和無反應(yīng)型，一般cblC型多為維生素B12反應(yīng)型，因此對cblC型MMA患者要及早胃腸外給予維生素 B12治 療[11]。

MMA是一種因代謝異常所致的多系統(tǒng)損害疾病，其臨床表現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)其他常見疾病有重疊，是一種可治的遺傳代謝病。臨床工作中對于發(fā)病年齡偏大合并有Hcy結(jié)果異常增高的患者，要考慮此病可能，早期行血尿代謝篩查及基因檢測對診斷具有重要價值，經(jīng)藥物治療預(yù)后較好。