3D 打印陰道模型塞應(yīng)用在宮頸癌近距離治療中的劑量學(xué)研究

陶 娜 安永偉 歐陽(yáng)水根 羅 莉 孫曉燕 張春林 魏璽儀

（甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科 蘭州730050）

近距離放射治療是宮頸癌放射治療中的重要組成部分，其中包含組織間照射與腔內(nèi)照射兩大類(lèi)。其中，組織間照射指的是將放射源插入腫瘤組織間所展開(kāi)的照射治療，腔內(nèi)照射是指將完全密封的照射源放入病人的天然官腔中（如陰道、子宮等）所展開(kāi)的照射治療。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，三維近距離治療能使劑量曲線更好地適應(yīng)腫瘤靶區(qū)，同時(shí)能更好地保護(hù)危及器官（Organs at risk，OARs）［1-2］。隨著3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展壯大，近年來(lái)3D打印技術(shù)也應(yīng)用到了宮頸癌的近距離治療中，各種3D打印模型輔助于近距離插植治療。

本文將研究3D打印陰道模型塞插植治療（3D printing interstitial BT，3DP-ISBT）在宮頸癌近距離中的應(yīng)用，腫塊體積在50～90 cm3之間，并與常規(guī)的三維腔內(nèi)治療（Intracavitary BT， ICBT）進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估3D打印陰道模型塞在大腫塊宮頸癌近距離治療中應(yīng)用的可行性，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 樣本資料

收集甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科2017 年5 月至2019 年5 月收治的宮頸癌患者行近距離放射治療，腫塊體積在50～90 cm3之間的患者27例，所有患者經(jīng)病理明確診斷為宮頸鱗狀細(xì)胞癌，均接受體外放射治療和近距離放射治療，均于外照射30 Gy后開(kāi)始行近距離放射治療。近距離治療中，14 例患者行3DP-ISBT 治療，另13 例行ICBT 治療。行3DP-ISBT 治療的患者，年齡41～74 歲，中位年齡52 歲。行ICBT 治療的患者，年齡30～71 歲，中位年齡54 歲。兩組患者一般狀況均可，卡氏評(píng)分均大于80 分。所有患者治療前均簽署知情同意書(shū)。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 施源器置入和CT 掃描

所有患者術(shù)前留置導(dǎo)尿管、截石位躺至轉(zhuǎn)移床上，消毒，鋪無(wú)菌洞巾，遵循常規(guī)手術(shù)無(wú)菌觀念。3D 打印陰道模型塞插植患者需滿足有創(chuàng)手術(shù)實(shí)施條件，術(shù)前凝血、血壓、血常規(guī)及常規(guī)心電圖均正常。ICBT：將擴(kuò)陰器插入陰道內(nèi)，暴露陰道壁、宮頸及穹窿部，夾閉導(dǎo)尿管，打入100～200 mL鹽水，行宮腔探查，選取合適角度（0°、15°、30°、45°）及長(zhǎng)度（3～7 cm）的宮腔管，置入宮腔管及2根穹窿管，用無(wú)菌紗布條填塞上下兩面以保護(hù)膀胱及直腸，固定施源器，將患者移至CT 床，以3 mm 層厚掃描圖像重建并傳至Oncentra brachytherapy 治療計(jì)劃系統(tǒng)。3DP-ISBT：（1）3D打印陰道模型塞制作，根據(jù)患者層厚為1 mm 的CT 影像資料數(shù)據(jù)為患者設(shè)計(jì)個(gè)體化陰道施源器，用熱塑性塑料進(jìn)行3D打印，重塑出3D模型，施源器中間為宮腔管通道，周邊設(shè)計(jì)6個(gè)插植針置入通道，見(jiàn)圖1；（2）施源器置入，用無(wú)菌紗布沾取利多卡因陰道填塞麻醉，夾閉導(dǎo)尿管，打入100～200 mL鹽水，將模型塞置入患者陰道，置入合適角度的宮腔管，根據(jù)腫瘤的位置選擇合適的通道植入20 cm金屬插植針，插植針植入深度根據(jù)腫瘤大小及位置確定，將患者移至CT 床，以3 mm 層厚掃描圖像重建并傳至Oncentra brachytherapy 治療計(jì)劃系統(tǒng)。

圖1 3D打印陰道塞模型Fig.1 3D printed vaginal plug model

1.3 靶區(qū)及危及器官勾畫(huà)

臨床醫(yī)生按照歐洲放射治療協(xié)會(huì)（GECESTRO）［3］的推薦標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行HR-CTV 和OARs 勾畫(huà)。HR-CTV 包括腫瘤區(qū)及陰道上段、部分宮體（可依據(jù)婦科檢查及影像學(xué)檢查適當(dāng)調(diào)整），部分病例HR-CTV 勾畫(huà)位置低至陰道中下段。其中ICBT 組HR-CTV 包含≤1/3 陰道7 例，6 例包含＞1/3陰道，3DP-ISBT 組HR-CTV 包含≤1/3 陰道6 例，8例包含＞1/3陰道，兩組HR-CTV包含大致位置基本相同。OARs包括直腸和膀胱，直腸自肛管到骶三椎體水平與乙狀結(jié)腸相接，膀胱以其外輪廓為準(zhǔn)。

1.4 計(jì)劃設(shè)計(jì)

在醫(yī)科達(dá)Oncentra brachytherapy放療計(jì)劃系統(tǒng)上設(shè)計(jì)計(jì)劃。施源器重建參考GEC-ESTRO的推薦標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重建，步長(zhǎng)2.5 mm，OFFSET 值6 mm。計(jì)劃優(yōu)化采用逆向優(yōu)化，處方劑量為6Gy/4次。單次治療計(jì)劃要求6 Gy包繞至少90%HR-CTV體積，膀胱、直腸D2cc劑量分別≤80%、70%單次處方劑量。另外需結(jié)合外照射+內(nèi)照射總劑量下的直腸、膀胱的等效生物劑量（Equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）限制條件（直腸：D2cc＜75 Gy，膀胱：D2cc＜80 Gy）進(jìn)行調(diào)整。如果逆向計(jì)劃未達(dá)到臨床滿意結(jié)果，可手動(dòng)調(diào)整直至得到最優(yōu)結(jié)果。記錄各患者HR-CTV 的體積大小數(shù)據(jù)和90% HR-CTV 接收到最低的照射劑量數(shù)據(jù)D90，分別記錄膀胱、直腸大于1 cm3、2 cm3、3 cm3體積接收到的照射劑量數(shù)據(jù)D1cc、D2cc和D3cc。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)參數(shù)比較

圖2 顯示了兩組患者具體HR-CTV 體積大小。表1 為兩組計(jì)劃HR-CTV 體積大小及D90受照劑量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。圖3 為ICBT(a)與3DP-ISBT(b)兩組計(jì)劃劑量分布圖。

圖2 兩組病例HR-CTV體積大小散點(diǎn)圖Fig.2 Scatterplot of HR-CTV volume in two groups

表1 兩組患者靶區(qū)參數(shù)比較（±s）Table 1 Comparison of target between two groups（±s）

表1 兩組患者靶區(qū)參數(shù)比較（±s）Table 1 Comparison of target between two groups（±s）

參數(shù)Parameters靶體積Target volume/cm3 HR-CTV D90/Gy ICBT(n=13)67.10±9.02 6.00±0.01 3DP-ISBT(n=14)70.43±13.65 6.01±0.01 t p-0.741 1.750 0.465 0.080

圖3 ICBT(a)與3DP-ISBT(b)兩組計(jì)劃劑量分布圖Fig.3 Dose distribution of ICBT(a)and 3DP-ISBT(b)

由圖2和表1可以看出：3DP-ISBT組HR-CTV體積大于ICBT組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＞0.05）；兩組HR-CTV 的D90都達(dá)到了處方劑量要求，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＞0.05）。由圖3 也可以看出，兩組的處方劑量曲線都能很好的包繞靶區(qū)，保證靶區(qū)得到足夠劑量的照射。

2.2 危及器官劑量學(xué)比較

表2 為兩組患者危及器官參數(shù)。由表2 可知：3DP-ISBT 組膀胱的受照劑量D1cc、D2cc和D3cc均低于ICBT組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＜0.05），其中各參數(shù)之間的差值均在1.5 Gy左右；而兩組直腸D1cc、D2cc和D3cc的受照射情況基本相同，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＞0.05）。

表2 兩組患者危及器官參數(shù)比較Table 2 Comparison of OARs between two groups （±s）

表2 兩組患者危及器官參數(shù)比較Table 2 Comparison of OARs between two groups （±s）

參數(shù)Parameters ICBT(n=13)3DP-ISBT(n=14)膀胱Bladder D1cc/Gy 6.00±1.38 4.35±1.17 3.385 0.002 D2cc/Gy 5.54±1.29 4.00±1.05 3.415 0.002 D3cc/Gy 5.10±1.13 3.70±1.02 3.368 0.002 t p直腸Rectum D1cc/Gy 3.89±0.68 3.90±0.62-0.050 0.961 D2cc/Gy 3.56±0.61 3.61±0.58-0.202 0.842 D3cc/Gy 3.27±0.50 3.33±0.61-0.322 0.750

3 討論

近距離放射治療在宮頸癌中的應(yīng)用已有近百年的歷史，在宮頸癌放療中不可缺少，目前研究已經(jīng)證明：缺少近距離放射治療會(huì)顯著降低宮頸癌放療的療效，宮頸癌后裝近距離治療是外照射治療的補(bǔ)充，能顯著提高靶區(qū)劑量以提高局部控制率，從而延長(zhǎng)宮頸癌患者的總生存期［4］。腔內(nèi)三維后裝治療是將施源器放置于陰道和宮腔管中的治療，是一種無(wú)創(chuàng)操作，可在三維方向上根據(jù)腫瘤靶區(qū)的形狀和走勢(shì)在計(jì)劃中進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，達(dá)到較滿意的計(jì)劃［5］。三維治療的應(yīng)用改變了傳統(tǒng)二維治療的劑量曲線形狀，提高了靶區(qū)適形度，更好地保護(hù)了危及器官。組織間插植治療是將插植針植入腫瘤內(nèi)部的一種有創(chuàng)操作，需要在局麻或全麻下進(jìn)行，靶區(qū)的劑量分布更優(yōu)，能達(dá)到更好的治療效果［6］。在插植治療中，靶區(qū)和危及器官的受照劑量由植入的插植針數(shù)量和深度決定，國(guó)內(nèi)外研究者［7-10］研究了不同插植針數(shù)和插植針深度，都達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，關(guān)于插植針的數(shù)量和深度，各研究中心的做法都不盡相同。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，為患者帶來(lái)了個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療。于浪等［11］將3D 打印技術(shù)引入近距離治療中，與組織間插植治療相結(jié)合，在保證了治療精度的同時(shí)簡(jiǎn)化了流程，減少患者的痛苦。袁香坤等［12］研究了將3D 打印微創(chuàng)導(dǎo)向插植模板應(yīng)用在腫瘤大小為29～58 cm3的宮頸癌近距離治療中，取得了較好的療效。本文使用的3D打印陰道模型塞是根據(jù)患者的CT影像數(shù)據(jù)打印而成，不受患者陰道條件的限制，制作時(shí)設(shè)計(jì)預(yù)留了多個(gè)插植針植入通道。在治療實(shí)施過(guò)程中，陰道塞很容易放入患者的陰道中，而且完全符合患者本人的陰道情況，又可根據(jù)患者影像數(shù)據(jù)上病灶的大小和位置確定插植針植入的位置和深度，植入的各插植針相互平行，無(wú)交叉，操作方便簡(jiǎn)單，位置固定。

張寧等［8］總結(jié)得出，組織間插植放療適用于大腫塊、分期較晚、治療殘留、腫瘤位置偏心等病例。本文選取的HR-CTV 體積在50～90 cm3之間，體積較大，且兩組HR-CTV 包括范圍基本一致。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示兩組體積大小基本一致，D90的受照劑量均達(dá)到處方要求。臨床中處方劑量達(dá)到要求是設(shè)計(jì)計(jì)劃必須的條件，所以兩者之間沒(méi)有差別是合理的，但也能說(shuō)明3DP-ISBT技術(shù)在大體積腫塊的宮頸癌近距離治療中處方劑量曲線能夠很好地包繞靶區(qū)，滿足處方要求，從而很好地殺死腫瘤，而且在此條件下進(jìn)行OARs對(duì)比是合理的。

GEC-ESTRO 推薦D2cc作為膀胱、直腸危及器官評(píng)價(jià)的主要參考指標(biāo)［3］。安菊生等［13］也研究了宮頸癌腔內(nèi)放療聯(lián)合外照射膀胱、直腸危及器官的限量，認(rèn)為D2cc＜75 Gy時(shí)放射性直腸炎發(fā)生的概率較低，得出D2cc可作為評(píng)價(jià)危及器官的一個(gè)穩(wěn)定參數(shù)。在宮頸癌的近距離治療中，在滿足處方劑量的同時(shí)，要盡可能地降低膀胱、直腸的受照劑量。本研究基于近距離單次治療計(jì)劃分析OARs的受照劑量，單次受照劑量的降低也等同于降低了內(nèi)照射聯(lián)合外照射OARs 的受照劑量。文中3DPISBT 組 膀 胱D1cc、D2cc、D3cc的 受 照 劑 量 均 小 于ICBT 組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中D2cc的受照劑量降低了1.5 Gy；直腸D1cc、D2cc、D3cc的受照劑量與ICBT組基本一致，D2cc的受照劑量差值僅為0.06 Gy。單次近距離治療膀胱D2cc受照劑量降低1.5 Gy，整個(gè)4 次近距離治療中膀胱的D2cc受照劑量就會(huì)降低6 Gy，這極大降低了膀胱的受照劑量，同時(shí)D1cc的降低也說(shuō)明在近距離照射中膀胱受到的最大劑量降低，使膀胱受到更好的保護(hù)，也等同于整個(gè)內(nèi)外照射放療中更好地保護(hù)了膀胱。而近距離治療中膀胱的受照劑量降低也會(huì)為外照射計(jì)劃設(shè)計(jì)的更加優(yōu)化提供更多的空間，以達(dá)到更合理保護(hù)各危及器官的結(jié)果。本文中3DP-ISBT組未降低直腸的受照劑量，但也未增加照射，在對(duì)直腸的保護(hù)上效果相當(dāng)。本文應(yīng)用3DP-ISBT技術(shù)對(duì)危及器官保護(hù)的結(jié)論與文獻(xiàn)［14-15］研究的腔內(nèi)組織間插植在對(duì)OARs的保護(hù)上優(yōu)于ICBT技術(shù)的結(jié)論基本一致，也與研究［16-18］得到的插植治療可使腫瘤得到更高的劑量而不會(huì)增加臨近盆腔正常組織的損傷的結(jié)論相似。宮頸癌近距離治療中的3DP-ISBT 技術(shù)在劑量學(xué)上能夠滿足臨床要求，體積在50～90 cm3病灶的應(yīng)用中，靶區(qū)能得到足夠劑量的照射，與ICBT技術(shù)相比能更好保護(hù)膀胱，在直腸的保護(hù)上未顯示出優(yōu)勢(shì)，可增大病例數(shù)繼續(xù)研究，或更加精確對(duì)靶區(qū)位置分類(lèi)進(jìn)行研究。