小劑量地西他濱聯(lián)合阿柔比星+阿糖胞苷+重組粒細(xì)胞集落刺激因子方案治療骨髓增生異常綜合征的效果分析

金夢迪 肖建紅 王淡瑜

[摘要]目的 探討分析小劑量地西他濱聯(lián)合阿柔比星+阿糖胞苷+重組粒細(xì)胞集落刺激因子（CAG）方案治療骨髓增生異常綜合征的效果。方法 選取2011年10月～2018年10月我院收治的82例骨髓增生異常綜合征患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分成研究組（n=41）和參照組（n=41）。參照組患者予以常規(guī)CAG方案治療，研究組患者則采用小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案進(jìn)行治療。比較兩組患者的臨床治療效果，觀察兩組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者的治療緩解率為78.05%，高于參照組的58.54%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 骨髓增生異常綜合征患者應(yīng)用小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，有助于提升患者的臨床緩解率，且不會明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好。

[關(guān)鍵詞]骨髓增生異常綜合征;預(yù)激化療;地西他濱;不良反應(yīng)

[中圖分類號] R733.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）7（a）-0122-04

Effect analysis of low-dose Decitabine combined Arubicin + Cytarabine + Recombinant Granulocyte Colony Stimulating Factor programme in the treatment of myelodysplastic syndrome

JIN Meng-di? ?XIAO Jian-hong? ?WANG Dan-yu

Department of Hematology， Union Shenzhen Hospital of Huazhong University of Science and Technology， Guangdong Province， Shenzhen? ?518052， China

[Abstract] Objective To investigate and analyze the efficacy of low-dose Decitabine combined with Arubicin + Cytarabine + Recombinant Granulocyte Colony Stimulating Factor （CAG） regimen in the treatment of myelodysplastic syndrome. Methods From October 2011 to October 2018， 82 patients with myelodysplastic syndrome admitted to our hospital were selected as study subjects. They were divided into the study group （n=41） and the reference group （n=41） by the random number table method. Patients in the reference group were given conventional CAG， patients in the study group were treated with low-dose Decitabine combined CAG regimen. The clinical treatment effect of the two groups of patients was compared， and the adverse reactions of the two groups after treatment were observed. Results The remission rate of the patients in the study group was 78.05%， which was higher than that in the control group （58.54%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reaction between the two groups （P>0.05）. Conclusion The treatment of patients with myelodysplastic syndrome with low-dose Decitabine combined with CAG is helpful to improve the clinical remission rate， and will not increase the obvious adverse reactions， and the safety is good.

[Key words] Myelodysplastic syndrome; Pre-excitation chemotherapy; Decitabine; Adverse reaction

骨髓增生異常綜合征（MDS）是源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，患者會出現(xiàn)血細(xì)胞病態(tài)造血，病情嚴(yán)重的中高?；颊呖赡軙葑?yōu)榧毙运柘蛋籽。ˋML）[1-2]。兩者的自然病程相似，均是起病迅速，進(jìn)展較快，患者的預(yù)后不良，病死率高，是臨床治療的難點和重點。本病傳統(tǒng)化療的療效一般，毒副反應(yīng)重[3]。由阿柔比星、阿糖胞苷、重組粒細(xì)胞集落刺激因子構(gòu)成的阿柔比星+阿糖胞苷+重組粒細(xì)胞集落刺激因子（CAG）預(yù)激化療方案的毒副反應(yīng)顯著降低，是目前臨床治療MDS、AML的常用方案，但是化療的緩解率不夠理想[4]。脫氧核糖核酸（DNA）甲基化異常被認(rèn)為是驅(qū)動腫瘤的影響因素。表觀遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，在MDS、難治性AML的發(fā)生和進(jìn)展中，均有DNA甲基化異常參與其中，因此DNA去甲基化為MDS的治療提供了新的途徑[5]。地西他濱為胞嘧啶類似物，屬于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其能摻入DNA，結(jié)合DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，從而抑制其活性，減少DNA的甲基化，發(fā)揮抗癌作用。目前，臨床試驗顯示地西他濱單藥在MDS、難治性AML患者的治療中均取得了一定的效果。也有研究發(fā)現(xiàn)采用小劑量地西他濱與化療方案聯(lián)合治療能提升抗腫瘤作用，提高腫瘤的控制效果[6]。本研究選取我院收治的82例MDS患者作為研究對象，對部分患者采用小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，旨在探討小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療MDS的效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2011年10月～2018年10月收治的82例MDS患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分成研究組（41例）和參照組（41例）。參照組中，男26例，女15例;年齡45～83歲，中位年齡67歲;疾病分型：難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RAS）17例，難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常（RCMD）13例，難治性貧血（RA）7例，難治性貧血伴原始細(xì)胞過多（RAEB）4例。研究組中，男24例，女17例;年齡43～82歲，中位年齡65歲;疾病分型：RAS 16 例，RCMD 15例，RA 7例，難治性貧血伴原始細(xì)胞過多（RAEB）3例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均已經(jīng)臨床檢查確診;②年齡≥18歲;③自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者;②存在認(rèn)知功能障礙;③無法配合完成治療者。

1.2治療方法

參照組患者予以常規(guī)CAG方案治療，阿柔比星（國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20161534）的每次劑量為10 mg/m2，每日1次，d1～4;阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A.，生產(chǎn)批號：20161025）的每次劑量為10 mg/m2，每日2次，d1～14;重組粒細(xì)胞集落刺激因子（山東齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20161104）的每次劑量為200 μg/m2，每日皮下注射給藥1次，d1～14。若患者外周血的白細(xì)胞計數(shù)（WBC）高于20×109/L時，重組粒細(xì)胞集落刺激因子的劑量可減半或停止給藥。

研究組患者則采用小劑量地西他濱（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20160527）聯(lián)合CAG方案進(jìn)行治療。CAG方案的用藥方法和劑量同于參照組。地西他濱的每次劑量為20 mg/m2，每日靜脈滴注給藥次，d1～5。

兩組以治療4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。兩組患者治療期間均予以紅細(xì)胞/血小板輸注、糾正水電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等支持治療，并根據(jù)情況予止吐、保肝、利尿藥物治療，應(yīng)用碳酸氫鈉液、生理鹽水進(jìn)行漱口，保持口腔衛(wèi)生。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床治療效果，并觀察兩組治療后的不良反應(yīng)情況。臨床治療效果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）三級[7]，CR為治療后癥狀消失，各項實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常，骨髓原始幼稚細(xì)胞比例<5%;PR為治療后癥狀好轉(zhuǎn)，各項實驗室指標(biāo)有所改善，骨髓原始幼稚細(xì)胞比例為5%～20%;NR為治療后癥狀和實驗室指標(biāo)均無改善，骨髓原始幼稚細(xì)胞比例>20%。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)情況按照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定[8]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者采用中位數(shù)表示，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計學(xué)分析;計數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者療效判定結(jié)果的比較

研究組患者的治療緩解率為78.05%，高于參照組的58.54%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)均主要表現(xiàn)為骨髓抑制、繼發(fā)感染、胃腸道反應(yīng)以及肝功能損傷等，均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對癥處理后患者能耐受。兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

MDS是臨床處理較為棘手的血液系統(tǒng)疾病，其治療方法有限，常規(guī)化療的效果不理想，患者預(yù)后較差[9-12]。隨著臨床化療藥物的不斷更新，阿柔比星、粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物在AML的治療中取得了一定的成果，以粒細(xì)胞集落刺激因子為主的預(yù)激化療方案逐漸得到學(xué)者的重視。CAG方案就是常用的預(yù)激化療方案之一，其中阿糖胞苷屬于細(xì)胞周期依賴性的化療藥物，能作用于增殖期促進(jìn)細(xì)胞凋亡;重組粒細(xì)胞集落刺激因子則能提升阿糖胞苷的抗腫瘤功效;而阿柔比星屬于蒽環(huán)類化療藥，能嵌入DNA螺旋從而抑制其合成[13]。盡管CAG預(yù)激方案治療MDS的效果有所提升，但目前緩解率也僅在60%左右，不夠理想，且復(fù)發(fā)率高[14]。

近年來，DNA過度甲基化在MDS發(fā)生、發(fā)展中的作用已得到臨床認(rèn)可，因此抑制DNA甲基化可能成為新的治療靶點。地西他濱為強效DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶結(jié)合后，能降低其生理活性，使得DNA中部分的高甲基化CpG島去甲基化，逆轉(zhuǎn)其甲基化的過程，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡或正常分化[12]。研究發(fā)現(xiàn)，地西他濱還具有劑量相差的雙重作用機制，不同的藥物濃度其作用也有所差別[15]。低藥物濃度能發(fā)揮有效的去甲基化作用，促進(jìn)抑癌基因的重新活化和基因正常功能的恢復(fù)，控制其增殖和分化;而大劑量給藥時，則能發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，但同時血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性也較大，因此臨床應(yīng)用多以小劑量為主[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，地西他濱單藥治療MDS的緩解率達(dá)到了25%以上，且與阿糖胞苷聯(lián)用能增強后者的抗腫瘤作用[17]。難治性AML采用小劑量地西他濱與吉姆單抗聯(lián)合治療也取得了可觀的效果。

本研究采用小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療MDS，結(jié)果顯示，研究組患者的治療緩解率為78.05%，高于參照組的58.54%（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)均主要表現(xiàn)為骨髓抑制、繼發(fā)感染、胃腸道反應(yīng)以及肝功能損傷等，均為Ⅰ～Ⅱ度，組間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），與劉希民[18]的研究結(jié)果一致，提示MDS患者應(yīng)用小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，有助于提升患者的臨床緩解率，且不會明顯增加不良反應(yīng)。這是由于地西他濱能通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA過度甲基化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡;與CAG方案聯(lián)用，能發(fā)揮協(xié)同作用，提高M(jìn)DS的治療效果。由于地西他濱的使用劑量較小，因此血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性等相關(guān)毒副作用也比較弱，不會過多增加化療的不良反應(yīng)。本研究僅比較了短期療效，未能對兩組患者的生存情況進(jìn)行隨訪對比，且納入的樣本量不夠多，因此還需進(jìn)一步研究對比。

綜上所述，骨髓增生異常綜合征患者應(yīng)用小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，有助于提升患者的臨床緩解率，且不會明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉家希，王化泉，邵宗鴻.骨髓增生異常綜合征合并血小板減少癥的發(fā)病機制及治療進(jìn)展[J].國際輸血及血液學(xué)雜志，2017，40（6）：502-507.

[2]張婧玲，曹穎平，李景崗.地西他濱聯(lián)合CAG治療中、高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病的療效與安全性的Meta分析[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2019，27（2）：196-205.

[3]曹靜，黃琨，徐敏.地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病20例分析[J].中外醫(yī)療，2016，35（25）：119-121.

[4]Tremblay D，Sokol K，Bhalla S，et al.Implications of Mutation Profiling in Myeloid Malignancies-PART 1：Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia[J].Oncology （Williston Park），2018，32（4）：e38-e44.

[5]李光，任婧婧，張韻潔，等.地西他濱聯(lián)合減量IAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及其轉(zhuǎn)化急性髓系白血病的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（18）：130-134.

[6]趙曉燕，吳海兵.CAG方案或聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效分析[J].浙江創(chuàng)傷外科，2019，24（3）：55-57.

[7]黃瑩，郭柳薇.骨髓增生異常綜合征的診斷及療效評定新標(biāo)準(zhǔn)[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2010，7（15）：1645-1647.

[8]孟文俊，徐昕，戴秋新，等.地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及老年急性髓系白血病15例報告[J].江蘇大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2016，35（6）：535-537.

[9]龔輝，陳姣，杜芳，等.地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療骨髓增生異常綜合征-伴原始細(xì)胞增多和急性髓細(xì)胞白血病的療效分析[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2019，18（3）：129-131.

[10]劉靜，李云，王晶，等.小劑量阿糖胞苷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019， 57（24）：110-112.

[11]王明.DNA甲基化檢測及其在急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征中的臨床應(yīng)用分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018， 56（12）：1-4.

[12]趙硯榮，成靜.艾曲泊帕在免疫性血小板減少癥、再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（15）：29-33.

[13]楊雪良，吳亞妹，曹永彬，等.地西他濱聯(lián)合CAG方案治療骨髓增生異常綜合征-RAEB及難治性急性髓系白血病的臨床觀察[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2015，23（4）：1056-1061.

[14]顧小慧.CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征和老年急性髓系白血病的臨床分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017， 15（35）：39-41.

[15]程林忠，翟春燕，申徐良.小劑量MA與CAG方案綜合療法對老年急性髓系白血病患者的治療效果及預(yù)后影響因素分析[J].中國臨床實用醫(yī)學(xué)，2017，8（6）：83-85， 88.

[16]石林，楊懿春，潘暉，等.地西他濱方案治療骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病療效分析[J].中國藥業(yè)，2019， 28（7）：53-56.

[17]鄭琳，陳果.地西他濱單藥或聯(lián)合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效及安全性分析[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2018，23（6）：734-738.

[18]劉希民.降低劑量的地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及難治性白血病的效果分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2018，34（14）：35-35.

（收稿日期：2020-01-10）