大劑量乙肝疫苗接種在常規(guī)乙肝疫苗接種無（低）應(yīng)答者中的臨床應(yīng)用研究

龐家武，蘇亞芳，李達(dá)周，林春光，鄧言冰，黃翠芬，周光秀

（1.廣西防城港市第一人民醫(yī)院，廣西 防城港 538021；2.廣西防城港市婦幼保健院，廣西 防城港 538001）

0 引言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種病毒感染性疾病，具有傳染性，一旦感染如未得到及時救治易引發(fā)失代償期肝硬化或肝癌等。WTO表示當(dāng)前社會約有20億人感染乙肝病毒，其中急慢性乙肝患者死亡病例達(dá)到78萬[1]。據(jù)我國調(diào)查顯示，乙肝表面抗原總攜帶人數(shù)超一億，乙肝病毒感染病例達(dá)到7億，其中死亡率接近3%[2]，且目前仍缺乏相關(guān)特效治療藥物[3]。目前接種乙肝疫苗是預(yù)防、控制HBV感染的最佳途徑。據(jù)報道[4]，即使按標(biāo)準(zhǔn)程序接種乙肝疫苗仍有約5-15%的健康人群無（低）應(yīng)答，增加原有疫苗劑量有助于提高機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)。本研究就常規(guī)乙肝疫苗接種無（低）應(yīng)答者，選取20μg國產(chǎn)重組乙型肝炎疫苗（CHO細(xì)胞）與60μg國產(chǎn)重組乙型肝炎疫苗（釀酒孝母）分別進(jìn)行接種，探討大劑量乙肝疫苗接種的免疫效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2018年3月至2019年12月在我院加強(qiáng)預(yù)防接種的155例接種者為研究對象，入選條件：年齡15-60歲，既往常規(guī)全程免疫程序接種3針乙肝疫苗（0、1、6）無（低）應(yīng)答者（乙肝表面抗體＜10mIU/mL）經(jīng)過再次常規(guī)全程3針接種或加強(qiáng)接種一次以上常規(guī)劑量乙肝疫苗（≤10μg）仍然無（低）應(yīng)答。常規(guī)接種乙肝疫苗劑量為每次≤10μg，接種6個月以后乙肝表面抗體＜10mIU/mL，肝功能正常，沒有乙肝疫苗接種禁忌癥。將研究對象隨機(jī)分為A、B兩組，A組77例，男42例，女35例，年齡17-56歲，平均（28.36±7.15）歲；B組78例，男41例，女37例，年齡17-55歲，平均（30.10±7.24）歲。兩組研究對象基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法。入選患者均有接種適應(yīng)癥且無接種禁忌癥，然后與疫苗接種者溝通告知及簽署知情同意接種書后，由接種者自行選擇接種的疫苗種類而入組。A組給予國產(chǎn)重組乙型肝炎疫苗（CHO細(xì)胞）[華北制藥金壇坦生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20113004，1.0 mL：20ug（預(yù)灌封注射器）]，常規(guī)全程免疫程序（0、1、6）接種3針，每針1次20μg，在三角肌內(nèi)注射接種；B組給予國產(chǎn)重組乙型肝炎疫苗（釀酒孝母）1次60μg在三角肌內(nèi)注射接種（深圳康泰生物制品股份有限公司生產(chǎn)，60μg/1.0 mL/支）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫應(yīng)答成功率、陽轉(zhuǎn)率及抗-HBs GMT差異：完成乙肝疫苗接種3個月后，采集靜脈血5 mL經(jīng)血清分離后采用安圖A2000化學(xué)發(fā)光儀，該儀器配套的安圖化學(xué)發(fā)光試劑，化學(xué)發(fā)光法檢測乙肝五項：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（采用鄭州安圖生物工程股份有限公司生產(chǎn)的安圖A2000化學(xué)發(fā)光儀，及該儀器配套的安圖化學(xué)發(fā)光試劑，磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測）。利用mIU=130.75×（exp（0 .535（S-N）（P-N）-1）計算免疫成功率、陽轉(zhuǎn)率及乙肝表面抗體滴度（抗-HBs GMT）（抗-HBs GMT≥10 mIU/mL表示陽轉(zhuǎn)，≥100 mIU/mL即表示成功）。

1.3.2 不良反應(yīng)：記錄A、B兩組對象在接種乙肝疫苗后是否發(fā)生以下局部紅腫、疼痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)：局部不良反應(yīng)（注射局部：疼痛，硬結(jié)，紅斑，腫脹，皮疹，瘙癢）；全身不良反應(yīng)（發(fā)熱，頭痛，疲倦乏力，變態(tài)反應(yīng)，肌肉疼痛）；偶見不良反應(yīng)（惡心，嘔吐，腹瀉，咳嗽）；極罕見不良反應(yīng)（局部無菌性化膿，過敏性皮疹，阿瑟反應(yīng)，過敏性休克）；其他不良反應(yīng)（神經(jīng)脫髓鞘病變，血小板減少性紫癜，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，急性腎小球腎炎，肝疾病，腎疾?。?。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫效果。兩組受試者經(jīng)接種結(jié)束3個月后，B組陽轉(zhuǎn)率、抗-HBs GMT濃度高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組成功率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。孝母）和20μg×3的國產(chǎn)重組乙型肝炎疫苗（CHO細(xì)胞）接種后的免疫效果，結(jié)果顯示，B組其陽轉(zhuǎn)率、平均抗-HBs GMT濃度高于A組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與費(fèi)迎明[9]等研究有差異，可能與本次研究入組人群、例數(shù)、納排標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。同時兩組受試者在接種后均無出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，證明大劑量使用重組（釀酒孝母）、重組（CHO細(xì)胞）乙型疫苗的安全性。應(yīng)用一針60μg疫苗有利于接種依從性較低人群達(dá)到良好免疫效果，同時對高危人群如醫(yī)護(hù)、餐飲人員、流動性大的群體可達(dá)到快速產(chǎn)生抗體作用。除此外，有34.62%的無（低）應(yīng)答人群接種60μg重組（釀酒孝母）疫苗后抗-HBs GMT未達(dá)到100 mIU/ mL，說明其免疫機(jī)制仍較個體、復(fù)雜化，還不能完全解決乙肝疫苗免疫無（低）應(yīng)答難題，仍需繼續(xù)研發(fā)、改良疫苗，如使用新型佐劑

表1 兩組受試者經(jīng)接種后的免疫效果對比

2.2 不良反應(yīng)。兩組受試者在接種期間均無出現(xiàn)明顯的局部疼痛、硬結(jié)、紅斑、腫脹、皮疹、瘙癢及發(fā)熱、頭痛、疲倦乏力、變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討論

已證實(shí)有效接種乙肝疫苗對預(yù)防乙型肝炎的發(fā)生具有重要價值，臨床數(shù)據(jù)顯示，目前廣泛使用的重組酵母乙肝疫苗可獲得良好的免疫效果，但出于接種方式及接種劑品的不同使乙肝表面抗體陽轉(zhuǎn)率出現(xiàn)程度不一的差異。據(jù)統(tǒng)計，每年因接種劑品等因素致使接種后乙肝表面抗體呈陰性或未達(dá)到有效保護(hù)闡值的接種對象仍占達(dá)20%[5]。導(dǎo)致乙肝疫苗接種后無（低）應(yīng)答的原因可能與接種者性別、年齡、BMI、自身免疫情況、防護(hù)意識以及遺傳、接種方案等有關(guān)[6]。因此除了加強(qiáng)地方宣傳有關(guān)防治乙肝知識教育，提升公眾自我防護(hù)、防控意識外，還需重視接種乙肝疫苗無（低）應(yīng)答人群感染發(fā)生。

有報告等[7]報告指出應(yīng)用大劑量乙肝疫苗接種常規(guī)乙肝疫苗無（低）應(yīng)答人群的免疫效果優(yōu)于小劑量，中華醫(yī)學(xué)會建議應(yīng)用20μg乙肝疫苗按常規(guī)免疫程序再免疫，有學(xué)者[8]指出應(yīng)用一針60μg乙肝疫苗也同樣取得良好的再免疫效果，具有便捷安全特點(diǎn)。本研究通過對比60μg×1的國產(chǎn)重組乙型肝炎疫苗（釀酒疫苗等，以期更佳調(diào)整機(jī)體免疫狀態(tài)，控制乙肝發(fā)生率。

綜上所述，使用60μg乙肝疫苗接種常規(guī)乙肝疫苗接種后無（低）應(yīng)答的人群，其陽轉(zhuǎn)率、成功率、抗-HBs GMT均優(yōu)于20μg乙肝疫苗，安全性較好，可推廣臨床應(yīng)用。