淺談肝細(xì)胞癌的診治與預(yù)防

□陳宗凱

肝細(xì)胞癌（HCC）是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)展與肝硬化（炎癥和纖維化引起的慢性肝損傷）、乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒和代謝綜合征有關(guān)。此外，還與吸煙和黃曲霉素B1攝入（一種存在于食物中的真菌致癌物，與腫瘤抑制基因TP53的突變有關(guān)）有關(guān)。本期我們來(lái)談一下HCC的診治與預(yù)防。

HCC的監(jiān)測(cè)、診斷與分期

1.HCC的監(jiān)測(cè)

當(dāng)HCC出現(xiàn)癥狀時(shí)大多已是晚期，患者通常在幾個(gè)月內(nèi)死亡。然而，HCC有一個(gè)較長(zhǎng)的亞臨床過(guò)程，這為早期發(fā)現(xiàn)HCC提供了機(jī)會(huì)。大量證據(jù)表明通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的HCC比癥狀明顯后診斷出來(lái)的病例更有可能治愈?？紤]到監(jiān)測(cè)的潛在好處與潛在危害之間的關(guān)系，顯然利大于弊。好處包括早期發(fā)現(xiàn)和可能治愈HCC，而避免一些額外的檢查和不必要的干預(yù)。超聲是監(jiān)測(cè)技術(shù)之一，但是對(duì)于監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物仍然存在爭(zhēng)議。生物標(biāo)志物可能提高早期發(fā)現(xiàn)率，但與單用超聲檢查比較，目前還沒(méi)有證據(jù)表明可以提高治愈率。通常使用的血清生物標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（DCP）和甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）常與晚期肝癌相關(guān)，因此理論上不適合監(jiān)測(cè)早期疾病。在這些方法中，AFP是使用最廣泛的方法，但其使用仍存在爭(zhēng)議。如果是高?；颊?，其理想的監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間為6個(gè)月，每3個(gè)月檢測(cè)一次并不能改善預(yù)后。

2.HCC的診斷

參與監(jiān)測(cè)計(jì)劃的患者通過(guò)腹部超聲診斷出肝臟出現(xiàn)新的結(jié)節(jié)，并通過(guò)影像學(xué)方法或微創(chuàng)活檢確診。這些患者通常處于HCC早期，尚無(wú)癥狀。相反，未參與監(jiān)測(cè)計(jì)劃的患者被診斷時(shí)通常處于晚期階段，腫瘤較大，有癥狀或有門靜脈侵犯。癥狀包括體重減輕、厭食、腹部不適或與晚期肝功能障礙有關(guān)的體征。可以用非侵入性方法（影像學(xué)）或侵入性方法（活檢）進(jìn)行診斷。

如果在肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)病灶，造影劑成像（CT或MRI）顯示：與肝臟其他部位相比，肝腫瘤在動(dòng)脈期呈均勻或不均勻明顯強(qiáng)化，門靜脈期和平衡期強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)，再結(jié)合臨床和其他檢查就可以確診HCC，而不需要進(jìn)行活檢。需要說(shuō)明的是，影像學(xué)方法只適用于HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，而沒(méi)有HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者及大多數(shù)沒(méi)有肝硬化的患者都需要進(jìn)行活檢。在高?；颊咧?，對(duì)于＞1 cm的肝結(jié)節(jié)，建議在3個(gè)月后進(jìn)行超聲隨訪；對(duì)于 ＞1 cm的病變，HCC的影像學(xué)特征可以確定診斷；如果在兩種影像學(xué)技術(shù)（CT和MRI）中至少一種不典型，建議進(jìn)行肝穿刺活檢。早期HCC病變影像學(xué)特征可能不典型，診斷較為困難，因此需要進(jìn)行活檢。

病理診斷是HCC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，一般通過(guò)肝活檢標(biāo)本和肝切除標(biāo)本進(jìn)行診斷。肝活檢病理有其固有的局限性，敏感性在70%至90%之間，可能會(huì)漏掉一些小的病變，從而產(chǎn)生假陰性結(jié)果。此外，在早期肝癌中，肝癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變可能很小，因而不易明確診斷。在這種情況下，使用特殊的病理染色有助于確診。例如，HCC細(xì)胞表達(dá)人磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）、谷氨酰胺合成酶、熱休克蛋白70和網(wǎng)格重鏈蛋白，這4個(gè)標(biāo)記中可能有2個(gè)為陽(yáng)性。此外，比較腫瘤和周圍非腫瘤肝臟的活檢標(biāo)本可能有助于突出惡性腫瘤的早期特征。對(duì)活檢后仍無(wú)法診斷的可疑病變患者，應(yīng)予以密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)需再次活檢。

3.HCC的分期

根據(jù)病人的一般情況、肝腫瘤及肝功能情況，我國(guó)結(jié)合自己的具體國(guó)情及實(shí)踐積累建立了肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），具體分期如下：

CNLC Ia期：體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，單個(gè)腫瘤直徑≤5cm，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC Ib期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-PughA/B級(jí)，單個(gè)腫瘤直徑 ＞5cm，或2～3個(gè)腫瘤最大直徑≤3cm，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC IIa期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，2～3個(gè)腫瘤最大直徑 ＞3cm，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC IIb期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤個(gè)數(shù)≥4個(gè)，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC IIIa期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，有血管侵犯而無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC IIIb期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，有肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC IV期：PS評(píng)分3～4分，或肝功能Child-Pugh C級(jí)。

HCC的治療

1.外科治療

技術(shù)上可切除且無(wú)大血管侵犯、肝功能較好（Child-Pugh A級(jí)，膽紅素＞1mg/dl）和無(wú)門脈高壓的HCC患者是部分肝切除術(shù)的最佳人選，且圍手術(shù)期死亡率低（＞2%）。符合此條件的病人，首選部分切除術(shù)，以免侵犯到未受累的肝實(shí)質(zhì)，并清除因局部血管浸潤(rùn)導(dǎo)致的衛(wèi)星灶。當(dāng)需要進(jìn)行大段（≥3段）切除時(shí)，可以先進(jìn)行初步的門靜脈栓塞術(shù)或大葉放射性栓塞術(shù)以誘導(dǎo)未來(lái)殘余肝的生長(zhǎng)。在門靜脈栓塞介入治療后4～6周內(nèi)，對(duì)側(cè)肝葉的體積通常增加20%～25%，從而降低了術(shù)后肝功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。隨著技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的提高及腹腔鏡切除術(shù)越來(lái)越多的應(yīng)用，肝癌早期療效也有所提高。經(jīng)皮消融已成為治療＞2cm的腫瘤的一種可接受的治療選擇。肝細(xì)胞癌切除后復(fù)發(fā)很常見(jiàn)，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，剩余的肝臟既是原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，又有發(fā)展為新生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)通?？梢酝ㄟ^(guò)重復(fù)切除、消融或肝移植進(jìn)行有效的治療，從而獲得長(zhǎng)期生存。

從理論上講，肝移植是最好的治療方案，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)治愈腫瘤和潛在的肝硬化。對(duì)于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)結(jié)節(jié)≤5cm或最多3個(gè)結(jié)節(jié)≤3cm）且不適合部分肝切除的早期肝癌患者，建議進(jìn)行肝移植。這些患者移植后的5年生存率 ＞70%，復(fù)發(fā)率＞10%～15%，10年生存率 ＞50%。盡管移植能消除無(wú)法識(shí)別的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移并基本上消除新生腫瘤發(fā)展，但是卻面臨著圍手術(shù)期和晚期非腫瘤相關(guān)死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)，移植后的存活率與肝切除相比無(wú)明顯提高。供體器官的稀缺性因地域而異，在一定程度上，患者在等待供體的過(guò)程中，可能由于腫瘤的進(jìn)展失去了移植的可能，為防止等待期間病情的進(jìn)展，可適當(dāng)給予局部區(qū)域治療。

但現(xiàn)在隨著普美顯磁共振、三維重建、吲哚菁率、術(shù)中超聲、熒光技術(shù)等的成熟，肝癌檢出率較之前明顯提高，顯著增加了手術(shù)切除的治愈率及有效率。

2.局部治療

經(jīng)皮和動(dòng)脈內(nèi)治療通常由介入科醫(yī)師進(jìn)行，是早期或中期HCC患者的主要治療手段。經(jīng)皮腫瘤消融通過(guò)皮膚插入針頭以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，可用于注射誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷的藥物或插入探針，通過(guò)探針傳遞能量引起溫度的升高（射頻、微波或激光）以消滅癌細(xì)胞。射頻治療是早期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)消融療法，射頻消融后的5年生存率平均為60%。盡管經(jīng)皮消融術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)率高于肝切除術(shù)后，但長(zhǎng)期結(jié)果相似，并且消融已被建議用于≤2cm腫瘤的一線治療。

最常用的動(dòng)脈內(nèi)治療是經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），即將化療藥物（阿霉素、絲裂霉素C、順鉑或它們的組合）順序注射到肝動(dòng)脈的一個(gè)或多個(gè)分支中，這些藥物被裝入顆?；蛟诘庥椭腥榛瑥亩蓴_血液流動(dòng)。其結(jié)果是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞急性缺血壞死，并長(zhǎng)期暴露于藥物中。目前，TACE通常是“按需”進(jìn)行的，通過(guò)每隔6～8周對(duì)患者進(jìn)行一次增強(qiáng)CT或MRI檢查，只有在發(fā)現(xiàn)了活躍的腫瘤區(qū)域時(shí)才進(jìn)行再次選擇性TACE治療。大量的證據(jù)表明，如果患者肝功能完好，無(wú)癌癥相關(guān)癥狀，無(wú)血管侵犯或肝外擴(kuò)散，對(duì)于大腫瘤、多發(fā)性腫瘤或不能切除和經(jīng)皮消融的小腫瘤，TACE是治療首選。而且，TACE聯(lián)合其他治療，如放射治療，可以明顯提高肝癌生存率。

3.放射治療

放射治療（簡(jiǎn)稱放療）分為外放療和內(nèi)放療。外放療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對(duì)腫瘤照射。內(nèi)放療是利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過(guò)針道植入腫瘤內(nèi)。放療對(duì)于腫瘤尚未轉(zhuǎn)移并且又不適合手術(shù)切除的患者或者手術(shù)切除后仍有殘癌或復(fù)發(fā)的患者，可以采用放射為主的綜合治療。

4.系統(tǒng)治療

直到2008年，對(duì)于晚期肝細(xì)胞癌患者或者在其他治療失敗后的晚期肝細(xì)胞癌的患者，都沒(méi)有有效的治療方法。后來(lái)靶向療法興起，有幾種藥物已經(jīng)進(jìn)行了測(cè)試或正在開(kāi)發(fā)中，其中索拉非尼和瑞戈非尼能夠提高生存率。兩種藥物都是口服多激酶抑制劑，可阻斷RAF信號(hào)傳導(dǎo)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，血小板衍生生長(zhǎng)因子和KIT。索拉非尼是首個(gè)獲批在肝細(xì)胞癌中使用的靶向藥物。隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí)了索拉非尼在臨床實(shí)踐中的有效性。到目前為止，對(duì)HCC有效的全身性一線藥物有索拉非尼和侖伐替尼，二線藥物包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗。還有華蟾素、金龍膠囊、槐耳顆粒、肝復(fù)樂(lè)、鴉蛋子油及復(fù)方斑蝥等中藥的長(zhǎng)期應(yīng)用針對(duì)肝癌有一定的療效。這些藥物的應(yīng)用已納入最新的肝癌診療指南中。

5.免疫治療

（1）細(xì)胞免疫治療

細(xì)胞免疫治療是指根據(jù)免疫學(xué)原理，利用免疫細(xì)胞治療肝癌。根據(jù)作用機(jī)制將其分為兩類：

被動(dòng)細(xì)胞免疫治療：回輸經(jīng)過(guò)體外激活和擴(kuò)增至一定數(shù)量的具有內(nèi)在抗腫瘤活性的自體免疫細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮殺傷腫瘤作用，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）以及 自然殺傷細(xì)胞（NK）。

主動(dòng)細(xì)胞免疫治療：回輸能在體內(nèi)激發(fā)病人的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞，如樹(shù)突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）等。

（2）細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由免疫系統(tǒng)中的多種細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞）產(chǎn)生的用于調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的可溶性信號(hào)蛋白，主要包括干擾素（IFN）、白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）及集落刺激因子（CSF）等?？梢酝ㄟ^(guò)注入免疫刺激性細(xì)胞因子的方法來(lái)加強(qiáng)對(duì)肝細(xì)胞腫瘤的免疫應(yīng)答。

（3）腫瘤疫苗

在肝癌治療中，HBV疫苗的應(yīng)用能夠預(yù)防性減少HCC的發(fā)生，但與預(yù)防性腫瘤疫苗相比，治療性腫瘤疫苗的發(fā)展顯得較為緩慢。治療性腫瘤疫苗主要分為兩大類，一類是以腫瘤裂解物為代表的非靶向疫苗；另一類則是以肽鏈型疫苗為代表的靶向疫苗。其中靶向疫苗因其特異性強(qiáng)，不良反應(yīng)較小而得到廣泛關(guān)注。然而，在臨床應(yīng)用中腫瘤疫苗的效果有些差強(qiáng)人意，其中最大障礙是缺乏腫瘤特異性抗原（TAA）。

（4）免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療屬于間接免疫治療，指通過(guò)阻滯某些特定的通路來(lái)抵抗疾病。因程序性死亡及其配體（PD-1/PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA-4）在腫瘤微環(huán)境中經(jīng)常表達(dá)增高，這兩者常作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要靶點(diǎn)。目前，抗CTLA-4單抗Tremelimumab是唯一應(yīng)用于肝癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其主要機(jī)制是干擾T細(xì)胞的活化以及增殖。雖然靶向CTLA-4在肝癌上應(yīng)用甚少，但與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用成為研究的主流方向。近年來(lái)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO） 宣布百時(shí)美施貴寶公司（BMS） 的PD-1抗體nivolumab的Ⅰ/Ⅱ期臨床結(jié)果表明nivolumab在進(jìn)展期肝癌中安全有效。Pembrolizumab是繼nivolumab之后又一PD-1/PD-L1應(yīng)用于晚期肝癌的免疫療法。

HCC的預(yù)防

“上醫(yī)治未病”，HCC的預(yù)防尤為重要。預(yù)防HCC的最有效方法是預(yù)防潛在的肝病，而普遍接種乙型肝炎疫苗可降低HCC發(fā)生率。然而，并不是所有的乙肝患者都有相同的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為HCC，其危險(xiǎn)因素包括乙肝病毒載量和基因型、男性、老年和活動(dòng)性肝病。對(duì)于那些患有活動(dòng)性肝病并接受乙型肝炎治療的患者，HCC的風(fēng)險(xiǎn)雖然沒(méi)有消除，但至少在一定程度上有所降低。同樣，治療和根除丙型肝炎可以降低HCC的發(fā)病率。此外，有幾種公認(rèn)的化學(xué)預(yù)防藥物可以降低高危人群的HCC發(fā)病率，包括他汀類藥物和二甲雙胍。酒精性肝病患者戒酒和成功減肥或控制疾病的非酒精性脂肪性肝病患者會(huì)降低HCC的發(fā)病率。因此，肝癌的預(yù)防很大程度上是對(duì)潛在肝病的預(yù)防或治療。

HCC的診治很重要，預(yù)防也很重要，肝炎疫苗接種、提倡健康的生活方式、預(yù)防代謝綜合征等可以有效預(yù)防HCC的發(fā)生。