達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病的效果

王丹 谷曉嵐 田雨

[摘要]目的 探討達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病的效果。方法 選擇2017年1月～2018年10月本院收治的80例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（40例）與對(duì)照組（40例）。對(duì)照組使用利拉魯肽，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上早餐前口服達(dá)格列凈。比較兩組干預(yù)前后的血糖代謝指標(biāo)[空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）及胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）]、血脂代謝指標(biāo)[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、體重指數(shù)（BMI），隨訪1年，統(tǒng)計(jì)兩組的并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組干預(yù)后血糖代謝指標(biāo)中的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組干預(yù)后血脂代謝指標(biāo)中的TC、TG、LDL-C水平均低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組干預(yù)后的BMI低于干預(yù)前及對(duì)照組干預(yù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1年期間，觀察組的糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變及糖尿病腎病發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 針對(duì)2型糖尿病，在應(yīng)用利拉魯肽基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈能更好地調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝及機(jī)體體質(zhì)狀況，減少或延緩并發(fā)癥發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]達(dá)格列凈;利拉魯肽;2型糖尿病

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）7（b）-0069-04

Effect of Dapagliflozin combined with Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus

WANG Dan1? ?GU Xiao-lan1? ?TIAN Yu2

1. Department of Endocrinology， Dalian Municipal Central Hospital Affilliated to Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian? ?116033， China; 2. Department of Anesthesiology， Dalian Municipal Central Hospital Affilliated to Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian? ?116033， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Dapagliflozin combined with Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 80 cases with type 2 diabetes mellitus from January 2017 to October 2018 in our hospital were selected as the research objects， and were divided into the observation group （40 cases） and the control group （40 cases） according to the random number table method. The control group was treated with Liraglutide， the observation group was treated with Dapagliflozin before breakfast on the basis of the control group. The blood glucose metabolic indexes （such as abdominal blood glucose， blood glucose 2 hours after meal， HbA1c and HOMA-IR changes）， the metabolic indexes of blood lipid （such as total cholesterol [TC]， triglyceride [TG]， low density lipoprotein [LDL-C] and high density lipoprotein [HDL-C]）， the changes of body mass index （BMI） in the two groups before and after intervention were compared. The complications of the two groups were analyzed after one year follow-up. Results The levels of fasting blood glucose，? 2-hour postprandial blood glucose， HbA1c and HOMA-IR in the blood glucose metabolic indexes in the observation group after intervention were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C in blood lipid metabolic indexes in the observation group after intervention were lower than those in the control group， the levels of HDL-C in the observation group after intervention was higher than control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， the BMI in the observation group was lower than before intervention and in the control group after intervention， the differences were statistically significant （P<0.05）. During the follow-up period of one year， the incidence of diabetic foot， retinopathy， peripheral neuropathy and diabetic nephropathy in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The combination of Liraglutide and Dapagliflozin for type 2 diabetes can better regulate blood sugar， lipid metabolism and body constitution， and reduce or delay the incidence of complications.

[Key words] Dapagliflozin; Liraglutide; Type 2 diabetes mellitus

[作者簡(jiǎn)介]王丹（1985-），女，漢族，山東長(zhǎng)島人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病的臨床研究工作

近年來，隨著我國(guó)人民生產(chǎn)、生活方式的改變以及生活環(huán)境的變化，糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)顯著升高趨勢(shì)，其中又以2型糖尿病居多[1]。2型糖尿病屬于常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，隨著病程的延長(zhǎng)存在明顯進(jìn)展趨勢(shì)，同時(shí)體內(nèi)胰島素功能逐漸降低，血糖水平出現(xiàn)慢性升高趨勢(shì)[2]。隨著高血糖狀態(tài)時(shí)間的推移，可出現(xiàn)心、腦、腎、眼、外周神經(jīng)等多臟器功能障礙[3]，同時(shí)血糖控制不理想還能發(fā)生低血糖、糖尿病性酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥，故有效地調(diào)控患者血糖與代謝水平對(duì)維持血糖穩(wěn)定、延緩甚至避免并發(fā)癥發(fā)生有積極意義[4]。以往胰島素治療被認(rèn)為是最有效與最直接的調(diào)節(jié)血糖的方法，利拉魯肽屬于新型腸促胰島素類似物[5]，具有天然胰高血糖素樣肽-1超過97%的生理活性[6]，并可以有效避免天然胰高血糖素樣肽-1受到胰高血糖素樣肽酶的降低，更好地維持生理活性。達(dá)格列凈為新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，口服后首關(guān)效應(yīng)低，具有顯著的降低血糖、調(diào)節(jié)血脂、改善血管內(nèi)皮功能的作用。本研究旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年1月～2018年10月本院收治的80例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（40例）與對(duì)照組（40例）。所有入組者均通過血糖測(cè)定、臨床表現(xiàn)等診斷為2型糖尿病，并符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2016年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①簽署入組同意書;②均使用利拉魯肽治療;③干預(yù)后血糖均控制不理想。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病者;②消瘦者;③體重指數(shù)<21 kg/m2者;④惡性腫瘤者;⑤心腦血管疾病并發(fā)癥者;⑥入組前合并慢性并發(fā)癥者;⑦肝腎功能不全者;⑧對(duì)使用藥物過敏者。觀察組中，男21例，女19例;年齡40～60歲，平均（52.8±1.9）歲;2型糖尿病病程5～25年，平均（14.6±2.9）年;入組時(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）水平為6.3%～15.5%，平均（10.3±1.0）%。對(duì)照組中，男20例，女20例;年齡40～60歲，平均（52.9±2.0）歲;2型糖尿病病程5～25年，平均（14.5±2.8）年;入組時(shí)HbA1c水平為6.4%～15.8%，平均（10.4±1.1）%。兩組的性別、年齡、2型糖尿病病程及入組時(shí)HbA1c等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

所有患者均進(jìn)行飲食調(diào)控、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、藥物治療指導(dǎo)、健康教育等綜合治療。對(duì)照組使用利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，生產(chǎn)批號(hào)：201611135，規(guī)格：預(yù)填充注射筆3 ml∶18 mg），每次1.2 mg，睡前下腹部皮下注射1次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上早餐前口服達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2016GF1203）10 mg，每日1次，兩組均連續(xù)干預(yù)1個(gè)月。所有入組者均進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，干預(yù)過程中根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、生化檢查結(jié)果等綜合調(diào)節(jié)胰島素用量，一旦出現(xiàn)低血糖癥狀，如自測(cè)血糖<3.9 mmol/L或連續(xù)2次血糖<4.4 mmol/L，自測(cè)空腹血糖>8.6 mmol/L或連續(xù)2次空腹血糖>7.5 mmol/L，則減少或增加胰島素用量，并調(diào)整胰島素注射時(shí)間，其余患者則使用固定胰島素劑量。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

干預(yù)1個(gè)月后，比較兩組血糖代謝指標(biāo)，包括空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）變化情況，其中空腹血糖正常參考值為3.9～6.1 mmol/L（葡萄糖氧化酶法）;餐后2 h血糖正常參考值為3.9～6.1 mmol/L（葡萄糖氧化酶法）;HOMA-IR計(jì)算公式為空腹血漿胰島素水平（mU/L）×空腹血糖水平（mmol/L）/22.5;HbA1c檢測(cè)采用液相層析法進(jìn)行，正常參考值為4%～6%。比較兩組的血脂代謝指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）變化情況，其中TC的正常值<5.2 mmol/L，TG的正常值<1.7 mmol/L，HDL-C的正常值>1.04 mmol/L，LDL-C的正常值<3.12 mmol/L。分析干預(yù)前后兩組體重指數(shù)（BMI）變化情況，BMI計(jì)算公式為體重（kg）/身高（m2）。隨訪1年，統(tǒng)計(jì)兩組的并發(fā)癥發(fā)生情況，主要包括糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變及糖尿病腎病。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組干預(yù)前后血糖代謝情況的比較

干預(yù)前兩組血糖代謝指標(biāo)中的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及HOMA-IR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后觀察組血糖代謝指標(biāo)中的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及HOMA-IR水平均低于干預(yù)前及對(duì)照組干預(yù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組干預(yù)后血糖代謝指標(biāo)中的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及HOMA-IR水平均低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組干預(yù)前后血脂代謝情況的比較

干預(yù)前兩組血脂代謝指標(biāo)中的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后觀察組血脂代謝指標(biāo)中的TC、TG、LDL-C水平均低于干預(yù)前及對(duì)照組干預(yù)后，HDL-C水平高于干預(yù)前及對(duì)照組干預(yù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組干預(yù)后血脂代謝指標(biāo)中的TC、TG、LDL-C水平均低于干預(yù)前，HDL-C水平高于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組干預(yù)前后BMI的比較

干預(yù)前兩組的BMI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后觀察組的BMI水平低于干預(yù)前及對(duì)照組干預(yù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;干預(yù)后對(duì)照組的BMI水平低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組隨訪1年期間并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

隨訪1年期間，觀察組的糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變及糖尿病腎病發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3討論

2型糖尿病是目前世界上除惡性腫瘤及心血管疾病外，引起人類死亡的最重要的非傳染性疾病[8]。本病好發(fā)于中老年人群，胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗是最重要的發(fā)病機(jī)制。本病多采用藥物治療，主要包括口服降糖藥物及外源性胰島素注射等[9]。利拉魯肽為胰升血糖素樣肽-1類似物，具有明顯的降低血糖、調(diào)控體重、抑制胰島β細(xì)胞凋亡的生理功能[10]，其被認(rèn)為是非新診斷2型糖尿病治療的最有效手段之一[11]。達(dá)格列凈為高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，可以顯著提高尿糖排泄率，從而起到降低血糖、調(diào)控血壓與體重的作用[12]。

本研究中，對(duì)照組應(yīng)用利拉魯肽，觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用達(dá)格列凈，比較兩組血糖代謝情況發(fā)現(xiàn)，觀察組血糖代謝指標(biāo)中的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及HOMA-IR水平均低于對(duì)照組，提示在利拉魯肽基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈能更好地調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定。另外，針對(duì)兩組血脂代謝情況發(fā)現(xiàn)，觀察組血脂代謝指標(biāo)中的TC、TG、LDL-C水平均低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組，提示在利拉魯肽的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈能一定程度上調(diào)節(jié)機(jī)體血脂水平，改善高脂血癥。同時(shí)比較干預(yù)前后兩組BMI發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后觀察組的BMI低于干預(yù)前及對(duì)照組干預(yù)后，提示在利拉魯肽基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈在一定程度上可以降低機(jī)體BMI，改善肥胖狀態(tài)。隨訪1年，比較期間兩組的并發(fā)癥發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，觀察組的糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變及糖尿病腎病發(fā)生率均低于對(duì)照組，進(jìn)一步提示在利拉魯肽的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈對(duì)減少并發(fā)癥發(fā)生具有重要價(jià)值。

達(dá)格列凈屬于新型的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，口服后具有明顯降低血糖與血壓[13-14]、調(diào)節(jié)機(jī)體體脂分布的作用[15]，且服用后無低血糖風(fēng)險(xiǎn)[16]，還具有擴(kuò)張血管、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞活性[17]、改善血管內(nèi)皮功能等心血管保護(hù)作用?？诜笃淇梢杂行У匾种颇I小管對(duì)葡萄糖的重吸收[18]，提高尿糖排泄量，從而降低血漿葡萄糖水平，達(dá)到降低血糖的目的[19]。故在應(yīng)用利拉魯肽的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈能更好地調(diào)控血糖穩(wěn)定，從而提高臨床治療效果。

綜上所述，針對(duì)2型糖尿病，在應(yīng)用利拉魯肽基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈能更好地調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝及機(jī)體體質(zhì)狀況，減少或延緩并發(fā)癥發(fā)生。

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（收稿日期：2020-02-17）