克霉唑陰道片與陰道用乳桿菌聯(lián)合治療復發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病

楊 涵，安紅梅，鄧繼紅，張 雯，劉雙玥，謝明珠，儲麗萍

（昆明市婦幼保健院婦科，云南昆明 650031）

復發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病（recurrent can-didiasis of vulva and vagina，RVVC） 是指婦女患外陰陰道假絲酵母菌?。╲lvovaginal candidiasis，VVC） 經(jīng)治療后臨床癥狀消失，真菌學檢查陰性后復發(fā)，且在1 a 內(nèi)發(fā)作4 次或以上[1]。臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的外陰瘙癢、灼痛，外陰紅腫，白帶增多，還可伴有尿痛以及性交痛等癥狀，嚴重影響患者生活質(zhì)量[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]，75%育齡女性至少患過1 次VVC，其中有40%～50% 的患者復發(fā)，復發(fā)者中有5%～10%發(fā)展成RVVC。且隨著抗生素及激素類藥物的廣泛應用，RVVC 的發(fā)病率亦呈逐年上升的趨勢，已位于各類陰道炎發(fā)病率之首。

隨著“全面二孩”政策的有效實施，有“二孩”生育需求的女性也隨之增加，“優(yōu)生優(yōu)育”知識的普及讓廣大婦女更加重視備孕期間的科學合理用藥。VVC 雖易治愈，但發(fā)病率高且治療后極易復發(fā)，若進展為RVVC 則頑固難根治，極大地困擾著“二孩”生育需求女性的身心健康。因此，針對有“二孩”生育需求女性，尋找一條高效、安全的治療方案尤為重要。本文探討克霉唑陰道片與陰道用乳桿菌聯(lián)合治療在有“二孩”生育需求女性中RVVC 的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年1 月在昆明市婦幼保健院接診的有“二孩”生育需求且患RVVC 患者。納入標準：具有典型的臨床表現(xiàn)，符合RVVC診斷標準[1]，肝腎功能均正常，治療期間禁止性生活，取得患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1） 合并其他類型的陰道炎；（2） 存在嚴重的心肺、肝腎功能異常；（3） 除外1 月內(nèi)局部或全身使用過廣譜抗生素或抗真菌制劑者；（4） 大量應用免疫抑制劑以及接受大量激素治療者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6） 合并糖尿病者。具有典型的臨床表現(xiàn)，符合RVVC 診斷標準[1]，肝腎功能均正常，治療期間禁止性生活，取得患者知情同意并簽署知情同意書。符合條件200 例，采用隨機數(shù)字法分為對照組和實驗組，各100 例。對照組平均年齡（33.73±6.55） 歲，平均病程（11.66±3.83）月，病情程度：輕度42 例、中度38 例、重度20例；實驗組平均年齡（34.72±6.33） 歲，平均病程（11.90±3.69） 月，病情程度：輕度46 例、中度44 例、重度10 例。兩組患者年齡、病程和病情程度等情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性，見表1。

表1 兩組一般情況（±s）Tab.1 Comaprison of the general data of patients in the two groups （±s）

表1 兩組一般情況（±s）Tab.1 Comaprison of the general data of patients in the two groups （±s）

1.2 治療方法

治療前均進行健康宣教：囑患者清水清洗外陰，強調(diào)不需陰道內(nèi)沖洗，著重強調(diào)個人衛(wèi)生，指導患者勤換內(nèi)褲，內(nèi)褲洗凈后需在陽光下曝曬，起到殺菌作用。囑患者盡量不穿緊身內(nèi)褲，確保會陰部長期處于干燥的狀態(tài)。注重飲食搭配，不可攝入刺激性食物，建議多吃新鮮蔬菜和水果。

藥物治療分初始治療和鞏固治療。

對照組：克霉唑陰道片單純局部治療。初始治療為：予以患者陰道后穹窿塞入克霉唑陰道片（南京億華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20065899，規(guī)格：500 mg/片），劑量為500 mg，1 次/3 d，陰道塞藥共2 次（6 d），睡前用。鞏固治療為：在初始治療達到臨床癥狀消失、真菌學鏡檢轉(zhuǎn)陰，于每次月經(jīng)來潮前3 d 及月經(jīng)干凈當日立即陰道塞入克霉唑陰道片，1 片/晚，共2 次，連續(xù)6 月（即：6個療程）。

實驗組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用陰道用乳桿菌進行治療。初始治療及鞏固治療中克霉唑陰道片用法、用量均與對照組一致，與此同時，聯(lián)合陰道用乳酸桿菌（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S20030005，規(guī)格：0.25 g/片） 1 枚塞入陰道，每早起床后使用，連續(xù)用藥6 d 為1 療程，連續(xù)6 月（即：6 個療程）。

觀察兩組患者治療前后癥狀、體征、實驗室檢查變化。兩組患者均于初始治療后停藥1 周，鞏固治療1 個月、3 個月、6 個月及6 個療程停藥3 周月經(jīng)干凈后各隨訪復查1 次，了解治療效果及復查情況。

1.3 療效判斷標準[5]

治愈：患者自訴其臨床癥狀完全消失且經(jīng)檢查提示其為陰性念珠菌；顯效：患者自訴其臨床癥狀基本大部分消失且經(jīng)檢查提示其為陰性念珠菌；有效：患者自訴其臨床癥狀較用藥前有所改善且經(jīng)檢查提示其為陽性念珠菌；無效：患者自訴其臨床癥狀較用藥前無任何變化且經(jīng)檢查提示其為陽性念珠菌。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)均用SPSS 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用t檢驗，組間數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對于初始治療，對照組的有效率為88%，實驗組的有效率為92%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.095，P＞0.05）；對于總治療（初始+鞏固） 后，對照組的有效率為89%，實驗組的有效率為97%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.916，P=0.049 ＜0.05），見表2，表3。

2.2 兩組復發(fā)率比較

對照組治療1 月、3 月、6 月及停藥3 周的復發(fā)率分別為：52%、48%、28%、23%，實驗組治療后1 月、3 月、6 月及停藥3 周的復發(fā)率分別為：43%、34%、15%、8%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組初始治療療效比較［n（%）］Tab.2 Comparison of the efficacy of initial treatment between the two groups［n（%）］

表3 兩組治療療效比較［n（%）］Tab.3 Comparison of the therapeutic effect between the two groups［n（%）］

表4 兩組復發(fā)率比較（%）Tab.4 Comparison of the recurrence rate between the two groups （%）

3 討論

RVVC 病原菌以白念珠菌為主[6]，念珠菌在正常情況下呈酵母相，且菌量極少，并不引起癥狀；在一定誘因下可大量繁殖，并轉(zhuǎn)變?yōu)榫z相，侵襲能力增強而致病[7-8]，可出現(xiàn)不同程度的外陰瘙癢、灼熱、刺痛感、分泌豆渣樣分泌物以及排尿困難等癥狀。RVVC 反復發(fā)作可能與免疫功能失衡和陰道微生態(tài)平衡紊亂有關(guān)，常見的發(fā)病和復發(fā)誘因主要有妊娠、糖尿病、長期大量應用廣譜抗生素或免疫抑制劑、過度的陰道沖洗等[9]。治療原則為[1]：盡量消除或控制所有的誘因，同時積極治療局部皮膚病損，選擇對酵母菌最敏感的抗真菌藥進行低劑量、長期治療，長期治療至少要6 個月。美國CDC 主要是強調(diào)對RVVC 患者進行強化加維持治療[10]。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會的推薦治療原則[11]，包括強化治療和鞏固治療，在強化治療達到真菌學治愈后，給予鞏固治療至6 個月。癥狀持續(xù)存在或2 個月內(nèi)再發(fā)者應進行隨訪。對RVVC在治療結(jié)束后7～14 d、1 個月、3 個月和6 個月各隨訪1 次，3 個月及6 個月時建議同時進行真菌培養(yǎng)。

隨著國家“全面二孩”政策的有效實施，很多的家庭都已經(jīng)開始考慮生育二胎。與此同時，國家也提倡優(yōu)生優(yōu)育的政策，孕前合理用藥與妊娠期安全用藥同等重要。美國疾病控制和預防中心（venters for fisease vontrol and prevention，CDC） 性傳播疾病治療指南和英國生殖醫(yī)學會的性傳播疾病治療指南均提出在孕期可選擇陰道局部用唑類抗真菌藥物治療VVC[12]，但許多藥物說明書上強調(diào)孕婦慎用或禁用這些藥物，從而增加了備孕期女性用藥心理負擔[13-14]。另外，RVVC 需長時間治療，增加了患者的就診次數(shù)和經(jīng)濟負擔，故找到一個治療效果好，安全性高，復發(fā)率低，易于備孕期RVVC 患者接受的治療方式尤顯重要。

克霉唑陰道片作為廣譜抗真菌性藥物，是由克霉唑與乳酸構(gòu)成，對多種真菌，尤其是白念珠菌有較好的抗菌作用，其主要通過降低細胞色素酶活性實現(xiàn)細胞膜通透性改變，由此全面破壞相關(guān)真菌的生長環(huán)境實現(xiàn)抑制其繁殖目的[5]。此外，克霉唑?qū)儆贔DA 妊娠分類B 類，對胎兒及孕婦的不良影響較低，孕婦使用安全，孕前女性使用亦安全，可減少患者的心理負擔；且一周僅需用藥2次，患者使用方便，易于接受，增強了依從性。

乳桿菌作為陰道優(yōu)勢菌，是通過分解糖原產(chǎn)生乳酸降低陰道pH 值、產(chǎn)生H2O2、競爭粘附等機制降低陰道假絲酵母菌的獨立，增強陰道上皮細胞的免疫防御機制，以保持陰道微生態(tài)的平衡。多項研究表明[15-16]，VVC 反復發(fā)作是由于陰道保護性乳桿菌減少所致，補充相關(guān)益生菌誘導具有保護作用的乳桿菌生產(chǎn)，恢復陰道菌群比例，可能治愈RVVC。

本次研究對象為有“二孩”生育需求的RVVC患者，屬于相對特殊人群，絕大部分人不接受口服用藥，因此全部病例均為陰道局部用藥。研究表明，經(jīng)陰道用乳桿菌聯(lián)合克霉唑陰道片治療后，實驗組臨床總有效率達97%，明顯高于對照組（P＜0.05），治療效果好。

綜上所述，對有“二孩”生育需求女性的RVVC 患者，采用克霉唑陰道片與陰道用乳桿菌聯(lián)合治療效果好，安全性高，復發(fā)率低，易于患者接受，值得臨床推廣。