Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后因素的COX 回歸分析

藍(lán) 喜，何文雯，鄭成軍，徐文生，徐 紅，范江濤，蒙玉剛，況 燕，林匯斯

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西南寧 530021）

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC） 是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，已占發(fā)達(dá)國家女性生殖道惡性腫瘤之首，居女性全身惡性腫瘤第四位[2-3]，且發(fā)病年齡日趨年輕化。依據(jù)臨床、內(nèi)分泌及流行病學(xué)特征，早期Bokhman 將子宮內(nèi)膜癌分為兩個亞型[4]。Ⅰ型為雌激素依賴型，占子宮內(nèi)膜癌80%-90%，均為子宮內(nèi)膜樣腺癌，預(yù)后較好；Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌即特殊類型子宮內(nèi)膜癌，屬非雌激素依賴型，包括子宮內(nèi)膜漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤、腺鱗癌、未分化癌等，多見于絕經(jīng)后年老體瘦婦女，雖只占子宮內(nèi)膜癌的10%～20%，但因其高度侵襲性，卻構(gòu)成子宮內(nèi)膜癌相關(guān)死亡的半數(shù)以上[5]，生存率顯著低于子宮內(nèi)膜樣腺癌，且治療效果仍不理想。本文通過回顧性隨訪廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2003 年12 月至2018 年12 月75 例Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者生存預(yù)后情況，結(jié)合臨床病理資料評估其預(yù)后主要影響因素，以期更好的指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2003 年12 月至2018 年12 月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科手術(shù)治療且術(shù)后病理證實為Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者共75 例，依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO，2009） 修訂的手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，Ⅰ期44 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期17 例，Ⅳ期8 例。其中漿液性乳頭狀腺癌27 例，透明細(xì)胞癌19 例，腺鱗癌15 例，腺棘癌4 例，未分化癌5 例，癌肉瘤5 例。年齡26～69 歲，平均56.19 歲，其中82.7%患者為絕經(jīng)后女性，主要臨床表現(xiàn)為異常陰道流血（89.3%）?；仡櫺允占颊叩哪挲g、絕經(jīng)情況、孕產(chǎn)次、組織學(xué)分級、病灶大小、深肌層浸潤、子宮外轉(zhuǎn)移（包括附件轉(zhuǎn)移、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，但除外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO 分期、治療方式等指標(biāo)。

1.2 治療方法

所有患者均接受手術(shù)治療，具體范圍有所差異，其中行全子宮+雙附件切除術(shù)者42 例（56%），次廣泛子宮切除術(shù)者4 例（5.3%），廣泛子宮切除術(shù)者29 例（38.7%）；盆腔淋巴結(jié)清掃者71 例（94.7%），其中28 例患者術(shù)中行盆腔淋巴結(jié)清掃同時行腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣或者切除（37.3%）。大網(wǎng)膜活檢或者切除18 例（24%），腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)12 例（16%），其中8 例患者達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（10.7%），另外4 例患者術(shù)后最大殘余病灶≥1 cm。術(shù)后結(jié)合期別、高危因素及患者意愿，輔助化療、放療或放化療，其中術(shù)后輔助化療者20 例（26.7%），方案采用順鉑/卡鉑+紫杉醇/多西他賽化療，術(shù)后輔助放療1 例（1.3%），術(shù)后輔助放化療者20 例（26.7%）。

1.3 隨訪

通過門診復(fù)查、電話方式對患者的生存情況進(jìn)行隨訪，生存時間為手術(shù)日期至死亡日期或截尾日期。截止隨訪日期為2019 年12 月，隨訪時間為6～144 個月，中位隨訪時間為37.9 個月，失訪3例，隨訪率為96%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用Kaplan－Meier 法計算生存率并經(jīng)Log-rank 檢驗進(jìn)行組間單因素生存率分析，生存率存在差異的單因素經(jīng)Cox 比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總生存預(yù)后情況

75 例Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌者的生存時間為6～144個月，隨訪期間因子宮內(nèi)膜癌死亡者27 例，1、3、5 a 累計生存率分別為90.6%、66.7%、49.9%。其中FIGO Ⅲ、Ⅳ期患者1、3、5 a 累計生存率分別為76.0%、12.2%、0%。

2.2 預(yù)后單因素分析

采用Kaplain－Meier 法進(jìn)行單因素分析，生存率差異用Log－rank 檢驗，結(jié)果表明組織學(xué)分級、病灶大小、深肌層浸潤、子宮外轉(zhuǎn)移（包括附件轉(zhuǎn)移、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，但除外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO 分期、治療方式等情況的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后單因素分析結(jié)果Tab.1 The results of univariate analysis of type Ⅱendometrial carcinoma

2.3 預(yù)后多因素分析

對組織學(xué)分級、病灶大小、深肌層浸潤、子宮外轉(zhuǎn)移、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO 分期、治療方式等因素采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析。結(jié)果表明子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后與組織學(xué)分級、深肌層浸潤、FIGO 分期、治療方式等因素密切相關(guān)（P＜0.05），其中組織學(xué)分級，肌層浸潤深度及FIGO 分期對應(yīng)的HR 均大于1，可認(rèn)為組織學(xué)分級越差，浸潤深度越深，F(xiàn)IGO 分期越晚，其預(yù)后越差，而治療方式對應(yīng)的HR 為0.362，小于1，結(jié)果表明治療方式是II 型子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的保護(hù)性因素，見表2。

表2 Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后因素COX 回歸分析結(jié)果Tab.2 The results of Cox－regression analysis of type Ⅱendometrial carcinoma

3 討論

Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌是一類侵襲性較強(qiáng)的非雌激素依賴型婦科惡性腫瘤，早期即可出現(xiàn)侵襲性行為，易發(fā)生深肌層浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移及子宮外轉(zhuǎn)移[7-8]，確診時多已晚期，被認(rèn)為是一種高危的組織病理學(xué)類型，NCCN 指南對于此類型子宮內(nèi)膜癌患者不推薦保留生育功能[9]，且手術(shù)范圍應(yīng)特殊化，應(yīng)參照卵巢癌進(jìn)行全面分期手術(shù)，存在轉(zhuǎn)移病灶則進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[10]，雖然全面分期手術(shù)在改善無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS） 有一定貢獻(xiàn)，然而總體預(yù)后較子宮內(nèi)膜腺癌患者仍不容樂觀，本研究發(fā)現(xiàn)75 例Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌1、3、5a 累計生存率分別為90.6%、66.7%、49.9%，且隨著FIGO 分期越晚，生存預(yù)后情況越不理想，這與石敏[11]、Mcgunigal M[12]等的相關(guān)研究相一致，因此探討Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后相關(guān)危險因素尤為重要。

既往的大量研究已證實，子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)分級、病灶大小、肌層浸潤深度、子宮外轉(zhuǎn)移、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO 分期等諸多因素可影響患者的生存預(yù)后情況，相關(guān)的指南建議根據(jù)子宮內(nèi)膜癌患者的高危因素選擇個體化的治療方案，然而II型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率較低，單獨針對此類型子宮內(nèi)膜癌的研究相對較少，本研究通過收集75 例II型子宮內(nèi)膜癌患者臨床病理資料，對同樣的可能影響預(yù)后的相關(guān)危險因素采用Kaplain－Meier 法進(jìn)行生存分析，并通過Log－rank 檢驗各因素的生存率差異性，本研究的單因素分析結(jié)果與既往相關(guān)研究結(jié)論相一致，同樣的危險因素亦可同樣影響II型子宮內(nèi)膜癌患者的生存預(yù)后，進(jìn)一步通過COX風(fēng)險比例模型進(jìn)行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)分級越差、肌層浸潤≥1/2 肌層、FIGO 分期越晚，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后就越差，因此，在臨床工作中對于存在此類高危因素的患者應(yīng)按照指南制定合適的輔助治療方案，且術(shù)后需與患者強(qiáng)調(diào)定期隨訪的重要性，做好術(shù)后隨訪工作，以望改善患者的生存預(yù)后情況。而淋巴結(jié)陽性這一已經(jīng)被公認(rèn)的預(yù)后高危因素在本研究的多因素回歸分析未得到統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)支持，考慮可能與樣本量偏少導(dǎo)致的數(shù)據(jù)及結(jié)果偏倚所致，今后尚需要更大樣本量的研究進(jìn)一步認(rèn)證。

Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的治療除規(guī)范化手術(shù)作為首選外，術(shù)后輔助放、化療已達(dá)成業(yè)內(nèi)共識，參照NCCN 指南，Ⅰa 期患者根據(jù)具體情況可考慮觀察或者予以化療，酌情增加腫瘤靶向放療；Ⅰb 期以上患者即建議化療，酌情增加腫瘤靶向放療。在一項多達(dá)5432 例漿液性乳頭狀子宮內(nèi)膜癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后積極輔助治療可減少復(fù)發(fā)，改善預(yù)后[13]。王燕利[14]、Vogel TJ[15]等相關(guān)數(shù)據(jù)顯示無論是否接受全面分期手術(shù)，II 型子宮內(nèi)膜癌患者均可在術(shù)后輔助治療中獲益，輔助化療或放化療均可改善患者的無進(jìn)展生存期及總體生存率。本次研究亦證實相同的觀點，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示單純手術(shù)患者1、3、5a 累計生存率分別為79.3%、40.2%、32.2%；輔助化療患者1、3、5a 累計生存率分別為100%、83.3%、50%；輔助放化療患者1、3、5a 累計生存率分別為100%、77.8%、58.3%；輔助放療患者1、3、5a 累計生存率分別為100%、100%、100%，但因考慮術(shù)后輔助放療患者僅此1 例，其數(shù)據(jù)并不能說明術(shù)后選擇輔助放療較化療或放化療更有優(yōu)越性，尚需更大數(shù)據(jù)加以論證。

綜上所述，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病年齡較晚，多為絕經(jīng)后女性，惡性程度較高，應(yīng)加強(qiáng)可疑子宮內(nèi)膜病變患者的定期篩查，以期達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)及治療。治療首選全面分期手術(shù)或腫瘤減滅術(shù)，結(jié)合術(shù)后高危因素補充放化療，且術(shù)后需與患者強(qiáng)調(diào)定期隨訪的重要性，做好術(shù)后隨訪工作，以望改善患者的生存預(yù)后情況。鑒于本研究樣本數(shù)量的局限性，為了更好的認(rèn)識該疾病，仍需更多大型多中心臨床研究進(jìn)一步研究及探索，為臨床醫(yī)生提供更有價值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，改善此類子宮內(nèi)膜癌患者的生存預(yù)后。