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    白藜蘆醇對(duì)頭頸部腫瘤防治的研究進(jìn)展

    2020-12-20 14:15:28綜述李國(guó)萍審校
    關(guān)鍵詞:口腔癌白藜蘆醇頭頸部

    陳 鑫,畢 姍,綜述 李國(guó)萍 審校

    (1) 鳳慶縣人民醫(yī)院外科,云南鳳慶 675900;2) 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院頭頸外科,云南昆明 650118)

    白藜蘆醇(3,5,4′-三羥基二苯乙烯) 是一種天然多酚化合物,是由植物在遭受損害等應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生,存在于葡萄、漿果、花生以及由它們衍生的食品中[1-2]。1997 年有研究首次發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇具有在不同階段抑制腫瘤的作用[3],近年來(lái),有不少研究證實(shí)了白藜蘆醇能直接抑制癌細(xì)胞的增殖和活性,并且通過(guò)線粒體途徑、Caspase 依賴或非依賴途徑等介導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[4-6],白藜蘆醇還可通過(guò)調(diào)控表觀遺傳學(xué)、抑制NF-κB 信號(hào)通路、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT) 等途徑抑制癌細(xì)胞的遷移[7-9],許多報(bào)道表明白藜蘆醇在不同類型的癌癥中發(fā)揮抗癌作用。此外,體內(nèi)高劑量的白藜蘆醇在血液學(xué)、生化學(xué)和器官組織病理學(xué)中的并未顯示任何改變[10]。因此,白藜蘆醇有望成為臨床上預(yù)防和治療癌癥的有效藥物。

    頭頸部腫瘤是常見(jiàn)的惡性腫瘤,約占所有腫瘤發(fā)生率的5%。常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤包括鼻咽癌、甲狀腺癌、口腔癌、下咽癌、喉癌等,目前主要的治療方法有手術(shù)、放療和化療。盡管有這些治療選擇,但晚期患者兩年內(nèi)的局部復(fù)發(fā)率達(dá)15%~50%[11]。近年來(lái),學(xué)者們廣泛研究了白藜蘆醇對(duì)頭頸部腫瘤的防治作用及其可能機(jī)制,本文將對(duì)此作一綜述。

    1 白藜蘆醇與鼻咽癌

    鼻咽癌是頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,具有極高的死亡率,70%以上的患者初次診斷時(shí)已發(fā)展為中晚期,5 a 生存率非常低[12]。目前白藜蘆醇對(duì)鼻咽癌的抗增殖和促凋亡作用在國(guó)內(nèi)外已有一定的研究。

    研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇作用于人類鼻咽癌細(xì)胞,可使細(xì)胞周期阻滯在S 期或G2/M期,抑制癌細(xì)胞增殖;同時(shí)還能下調(diào)Bcl-2 和HIF-1a 蛋白,并上調(diào)Caspase-3 蛋白的表達(dá),通過(guò)干擾Akt/p70S6K 信號(hào)通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。已有研究證明白藜蘆醇可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的凋亡[13-14],Chow等[15]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的鼻咽癌細(xì)胞凋亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、自噬、caspase4 和caspase12 的激活有關(guān)。在c66-1細(xì)胞系中,白藜蘆醇可以通過(guò)激活A(yù)MPK 發(fā)揮其對(duì)鼻咽癌的抗增殖和促凋亡作用,且呈劑量依賴性[16]。此外,學(xué)者們證實(shí)了白藜蘆醇可能通過(guò)抑制mTOR 相關(guān)信號(hào)通路以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,促進(jìn)CNE-2 細(xì)胞的凋亡[17]。腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC) 是惡性細(xì)胞的一部分,具有很強(qiáng)的致瘤能力,可能與鼻咽癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)和耐藥性有關(guān),體內(nèi)外研究均證明白藜蘆醇通過(guò)抑制線粒體COX-2/p-Drp1Ser616 途徑降低鼻咽癌細(xì)胞干性,從此增強(qiáng)了鼻咽癌細(xì)胞對(duì)化療藥物5-氟尿嘧啶的敏感性,線粒體COX-2 或能成為白藜蘆醇治療鼻咽癌的一個(gè)新靶點(diǎn)[18]。E2F1 是一種能在細(xì)胞G0/G1期發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)[19],TAN 等[20]探討白藜蘆醇增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞的放射敏感性時(shí)發(fā)現(xiàn),在體內(nèi),經(jīng)50 mg/(kg·d)白藜蘆醇和4Gy 照射處理后的腫瘤體積和重量明顯降低,抑制了腫瘤的生長(zhǎng);同時(shí),經(jīng)白藜蘆醇處理的CNE-1 細(xì)胞檢測(cè)出E2F1 蛋白及其下游的p-AKT 的表達(dá)下調(diào),提示白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)E2F1,抑制p-AKT 來(lái)增加鼻咽癌細(xì)胞的放射敏感性。

    2 白藜蘆醇與甲狀腺癌

    甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)和頭頸部腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率在許多國(guó)家呈穩(wěn)步上升的趨勢(shì)[21]。目前臨床上治療甲狀腺癌的方法包括手術(shù)、放療和化療,但是對(duì)于甲狀腺未分化癌仍然缺乏有效的治療方法,白藜蘆醇作為一種可能治療甲狀腺癌的新型藥物受到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

    Jalal 等[22]用人甲狀腺癌細(xì)胞和人非惡性成纖維細(xì)胞(HFFF2) 進(jìn)行131I 和白藜蘆醇聯(lián)合治療,結(jié)果提示白藜蘆醇促進(jìn)了131I 誘導(dǎo)的甲狀腺癌細(xì)胞死亡,而對(duì)正常細(xì)胞表現(xiàn)出抗131I 毒性的保護(hù)作用,表明白藜蘆醇不僅能加強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)131I 的敏感性,還能在碘療法中改善細(xì)胞毒性。已有研究證明了維A 酸(RA) 作為一種分化誘導(dǎo)劑,能增強(qiáng)甲狀腺癌的放射性碘攝取和放射敏感性[23],近期的研究顯示用白藜蘆醇和RA 聯(lián)合處理THJ-11T細(xì)胞,可以通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-β/δ(PPAR-β/δ),上調(diào)細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白2(Crabp 2) 和維甲酸受體β(RAR-β) 的表達(dá),提高RA 的敏感性[24],因此,白藜蘆醇在RA 治療ATC 過(guò)程中具有逆轉(zhuǎn)RA 抗性的潛在功效。甲狀腺癌的侵襲性和耐藥性受到了腫瘤干細(xì)胞的影響,有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC) 比甲狀腺分化癌具有更多的腫瘤干細(xì)胞,這就解釋了ATC 更具侵襲性和耐藥性的行為,該實(shí)驗(yàn)將白藜蘆醇和丙戊酸聯(lián)合作用于來(lái)自甲狀腺未分化癌的克隆球狀CSC 系,可誘導(dǎo)CSC 分化,增強(qiáng)甲狀腺分化標(biāo)志物的表達(dá),降低細(xì)胞增殖和侵襲能力,促進(jìn)甲狀腺干細(xì)胞的凋亡[25],這為ATC 的治療提供了新的方向。由于活性氧(reactive oxygen species,ROS) 增加引起的氧化損傷是抗癌藥物發(fā)揮作用的機(jī)制之一[26],Xu 等[27]證實(shí)了白藜蘆醇可能通過(guò)激活ROS-線粒體信號(hào)通路來(lái)增加THJ-16T 細(xì)胞中ROS 的產(chǎn)生和氧化相關(guān)的細(xì)胞損傷,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。此外,在致癌物誘導(dǎo)的大鼠甲狀腺癌模型中,胃內(nèi)和腹膜內(nèi)注射白藜蘆醇通過(guò)抑制DMD 和NF-κB/p65 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),顯著降低了甲狀腺癌相關(guān)病變的頻率和嚴(yán)重程度,例如增生和腺瘤[28]。

    3 白藜蘆醇與口腔癌

    口腔癌是世界上第六常見(jiàn)的腫瘤[29]。目前對(duì)口腔癌的治療除了手術(shù)和放化療外,還發(fā)展了一系列如分子靶向治療、生物治療等新型治療方法,然而,口腔癌患者的五年生存率仍然只有50%[30]。因此,迫切需要一種新的藥物來(lái)改善口腔癌的治療現(xiàn)狀。

    Shrotriya 等[31]研究發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物和白藜蘆醇可以通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK 活化,抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬,從而有效的預(yù)防4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO) 誘導(dǎo)口腔腫瘤的發(fā)生。有研究探討了白藜蘆醇抑制SCC-VII,SCC-25,YD-38 細(xì)胞增殖的機(jī)制為誘導(dǎo)其細(xì)胞周期停滯在G2/M 期,同時(shí)增強(qiáng)口腔癌細(xì)胞中磷酸化cdc2(Tyr15),細(xì)胞周期蛋白A2 和細(xì)胞周期蛋白B1 的表達(dá)[32]。Kim Seong-Eon 等[9]的研究顯示白藜蘆醇作用于口腔癌細(xì)胞,下調(diào)MMP,激活Bax 和Bak,抑制Bcl-2 和Bcl-XL,并從線粒體中釋放細(xì)胞色素c,同時(shí)還能激活Caspase ICAD 和PARP,由此推斷白藜蘆醇通過(guò)線粒體途徑和Caspase 途徑誘導(dǎo)口腔癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。此外,Hayashi 等[33]首次發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)促進(jìn)triml 2 的表達(dá),使p21cip 1的表達(dá)上調(diào),從而將OSCC 細(xì)胞周期阻滯在G1/S期,抑制癌細(xì)胞的增殖。

    Lin 等[34]證實(shí)了白藜蘆醇通過(guò)降低MMP9 的活性、分泌、轉(zhuǎn)錄和翻譯水平來(lái)抑制佛波醇-12-十四烷酰-13-乙酸酯(TPA) 誘導(dǎo)的口腔癌SCC-9細(xì)胞的遷移。Kim 等[9]的研究也顯示了白藜蘆醇通過(guò)抑制EMT 誘導(dǎo)的Snail 轉(zhuǎn)錄因子來(lái)抑制CAL27細(xì)胞的侵襲和遷移。此外,有研究提示白藜蘆醇的甲基化衍生物水合物PSH 通過(guò)下調(diào)p38/ERK 1/2通路抑制MMP-2 酶活性,抑制口腔癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[35]。由此可見(jiàn),白藜蘆醇是一種很有前景的預(yù)防口腔癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物。

    4 白藜蘆醇與下咽癌

    下咽癌占頭頸癌總發(fā)生率的3%~7%,盡管目前治療下咽癌的方法包括手術(shù)和化療都取得了進(jìn)步,但它的預(yù)后仍然較差[36]。目前關(guān)于白藜蘆醇在下咽癌中的研究并不多,其作用機(jī)制也并不是非常明確。

    權(quán)芳等[37]著眼于通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證白藜蘆醇對(duì)人下咽鱗狀細(xì)胞癌(hypopharyngeal squamous cell carcinoma,HSCC) 細(xì)胞株FADU 的放射增敏作用,將FADU 移植瘤裸鼠進(jìn)行放射和白藜蘆醇治療,發(fā)現(xiàn)該實(shí)驗(yàn)組瘤塊的平均體積重量低于對(duì)照組、單純放射組和單純白藜蘆醇組,提示白藜蘆醇在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對(duì)FADU 有放療增敏作用,再將移植瘤進(jìn)行免疫組化染色,結(jié)果提示白藜蘆醇可以降低移植瘤微血管密度,抑制放療后腫瘤組織的微血管形成。權(quán)芳等[38]進(jìn)一步研究了白藜蘆醇對(duì)FADU 的體外放療增敏作用,克隆形成實(shí)驗(yàn)提示白藜聲醇聯(lián)合照射組FADU 細(xì)胞的凋亡率最高,同時(shí),流式細(xì)胞術(shù)表明白藜蘆醇能誘導(dǎo)FADU 細(xì)胞的G2/M期阻滯促進(jìn)凋亡。綜上所述,白藜蘆醇可能通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、改變細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡,提高FADU 細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。

    5 小結(jié)

    總之,已經(jīng)有大量研究證實(shí)了白藜蘆醇對(duì)頭頸部癌細(xì)胞具有抗增殖和促凋亡作用,并能增強(qiáng)其他放化療藥物的抗癌作用,此外,現(xiàn)亦有許多研究表明白藜蘆醇能通過(guò)不同機(jī)制抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。YANG 等[39]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)抑制MALAT 1介導(dǎo)的EMT 抑制人胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移。Xiao等[40]應(yīng)用白藜蘆醇和一種特異性失去細(xì)胞遷移抑制作用的白藜蘆醇類似物作用于小鼠黑色素瘤細(xì)胞,提示白藜蘆醇通過(guò)表觀基因下調(diào)FAK 的表達(dá)來(lái)抑制癌細(xì)胞遷移。He 等[41]研究證實(shí)白藜蘆醇通過(guò)抑制A 549 細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板分泌和血管生成反應(yīng),抑制肺癌的轉(zhuǎn)移。Constanze 等[42]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)上調(diào)Sirt 1、抑制NF-κb 介導(dǎo)的炎癥通路和抑制FAK 活性而抑制結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。另外,大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)揭示了白藜蘆醇通過(guò)TGF-β、TGF-β/Smads、Wnt、VEGF 和Hedgehog 等信號(hào)通路抑制多種腫瘤的轉(zhuǎn)移[43]。然而,白藜蘆醇能否降低頭頸部腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力,目前國(guó)內(nèi)外研究較少,因此,需要借助更多的方法進(jìn)行探討白藜蘆醇對(duì)頭頸部腫瘤轉(zhuǎn)移能力的影響及其具體機(jī)制,為頭頸部腫瘤的治療提供新方向。

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