藥物性肝損傷后肝炎相關再生障礙性貧血1例報告

梁笑楠， 宋怡然， 李 周， 王 楊， 羅雨欣， 霍曉霞， 尹鳳榮， 張曉嵐

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 石家莊 050000

肝炎相關再生障礙性貧血(hepatitis-associated aplastic anemia, HAAA)是指發(fā)生于急性或慢性肝炎后期，以外周血全血細胞減少和骨髓三系細胞增生低下為特征的骨髓衰竭綜合征(bone marrow failure, BMF)[1]。這一概念由Lorenz和Quaiser于1955年首次提出[2]。HAAA發(fā)病率較低，在西方國家占再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA)的2%～5%，在東方國家占4%～10%[3-5]，而尚無確切數(shù)據(jù)顯示其在肝炎患者中的發(fā)病率。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)后HAAA更是少見，目前僅有少數(shù)個例報道?，F(xiàn)報道1例DILI后發(fā)生HAAA，呼吁臨床醫(yī)師提高對該類疾病的認識。

1 病例資料

患者女性，30歲，因“尿黃、惡心14 d，皮膚黃、眼黃9 d”于2019年2月19日入院?；颊呷朐呵?4 d出現(xiàn)尿黃、惡心，未予重視。9 d前出現(xiàn)皮膚黃、眼黃，且尿黃逐漸加重，仍有惡心，無嘔吐，伴厭食油膩，無皮膚瘙癢，無乏力、納差，無腹痛、腹脹、發(fā)熱，無白陶土樣大便，于本院門診查肝功能示：TBil 160.7 μmol/L、DBil 101.6 μmol/L、Alb 42.2 g/L、ALT 1560 U/L、AST 1829 U/L、ALP 251 U/L、GGT 70 U/L、TBA 164.3 μmol/L，為進一步診治入院。既往2年前行剖宮產(chǎn)手術(shù)，4周前因“泌尿系感染”服用硝呋太爾治療數(shù)天，無輸血史及外傷史，無大量飲酒史；其丈夫患有“乙型肝炎”；家族史無特殊。入院查體：全身皮膚、黏膜黃染，鞏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音；心率64次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，Murphy征陰性，移動性濁音陰性。

入院后查血常規(guī)：WBC 3.98×109/L、NE% 68.8%、Hb 138 g/L、PLT 170×109/L；尿常規(guī)、便常規(guī)、腎功能、甲狀腺功能等未見明顯異常；凝血常規(guī)：PT 15.4 s、PTA 61%；腫瘤四項：AFP 53.38 ng/ml，余均正常；乙型肝炎五項及甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎抗體均為陰性，HBV DNA<500 IU/ml，EB病毒、巨細胞病毒和單純皰疹病毒核酸檢測均陰性，自身免疫性肝炎抗體譜、抗線粒體抗體及抗線粒體抗體M2亞型均陰性，免疫球蛋白及G4亞型、補體均正常，銅藍蛋白陰性。腹部超聲示：肝右葉稍高回聲(血管瘤可能)，膽囊呈不均質(zhì)稍高回聲并可見囊內(nèi)結(jié)石。腹部CT示：膽囊輪廓清晰，壁稍增厚，腔內(nèi)小結(jié)石。

表1 患者住院期間肝功能及凝血指標變化

綜合患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查及用藥史(硝呋太爾)，考慮診斷為DILI，肝細胞損傷型，急性，RUCAM評分9分(極可能)，嚴重程度3級。給予患者異甘草酸鎂、熊去氧膽酸及丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝、退黃治療，其轉(zhuǎn)氨酶下降，但膽紅素仍進行性上升，2月25日(用藥第7天)復查肝功能示：TBil 236.6 μmol/L、DBil 139.6 μmol/L、Alb 32.6 g/L、ALT 710 U/L、AST 1035 U/L，凝血功能示PTA 51%。且患者逐漸出現(xiàn)上肢、前胸及腹部散在紅色皮疹，伴瘙癢。遂評估感染風險后于2月27日加用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜點，1次/d。加用激素治療3 d后患者膽紅素開始下降，PTA明顯上升，遂將激素減量為40 mg靜點， 1次/d。但患者ALT無明顯改善(表1)；且3月5日復查血常規(guī)示：WBC 2.95×109/L、NE% 78.4%、Hb 122 g/L、PLT 59×109/L。因此，加用雙環(huán)醇降酶及利可君升PLT治療，并將激素改為醋酸潑尼松片45 mg口服，1次/d?；颊吒喂δ苓M一步好轉(zhuǎn)，3月8日復查ALT降至345 U/L，但出現(xiàn)全血細胞減少，且進展迅速，中性粒細胞最低至0.15×109/L，Hb最低至97 g/L，PLT降至14×109/L(表2)。

表2 患者住院期間血常規(guī)變化

完善血清鐵、葉酸、維生素B12等檢查未見異常，鐵蛋白為357 ng/ml，Coomb’s試驗陰性。骨髓涂片示：骨髓有核細胞增生極度減低，粒紅兩系細胞少見，巨核細胞未找到，PLT少見。血片未見幼稚細胞。骨髓活檢示：造血細胞缺乏；網(wǎng)狀纖維染色：MF-0級?？紤]診斷為極重型AA，遂將患者轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科。進一步完善胸骨骨髓穿刺術(shù)，骨髓涂片示：骨髓有核細胞極度減低，粒系細胞少見，紅系幼紅細胞稍少見，巨核細胞1只，PLT少見，可見非造血細胞團及破骨細胞。骨髓血流式細胞學檢測示：未見CD34+細胞。至此，明確診斷為DILI后HAAA。給予患者環(huán)孢素行免疫抑制治療，并予刺激造血及血制品等支持治療，擬行異基因造血干細胞移植，但其親屬相關人類白細胞抗原配型失敗，中華骨髓庫未找到合適供者，最終因出現(xiàn)嚴重的血流感染、肺部感染、消化道出血、泌尿道出血而死亡。

2 討論

HAAA是獲得性AA的一種特殊類型，其病因尚不明確。既往文獻[2,5]報道多認為其與病毒感染有關，而與藥物、化學毒物、輸血及輻射等無確切相關性。但HAAA患者的病毒相關檢測多為陰性[3-4]。有學者推測，不除外存在某種未知病毒感染引起HAAA的可能[2]。但是，亦有學者認為不能除外其他因素導致HAAA的可能[1]。眾所周知，氯霉素類抗生素是AA的致病因素之一，早在1982年即有氯霉素同時導致肝損傷和全血細胞減少的報道[6]，類似報道亦可見于特比萘芬、噻氯吡啶及哌嗪等藥物[7-9]。隨后，更有個例報道明確指出，DILI也可以導致HAAA。檢索1955年1月-2020年1月發(fā)表的中英文文獻，明確考慮為DILI后HAAA者共6例，涉及藥物包括氨苯砜、止痛藥、合成類固醇、運動營養(yǎng)補充劑及中藥等[1,10-14]。

HAAA的發(fā)病機制亦不明確。研究[3]顯示，HAAA患者肝臟中存在細胞毒性T淋巴細胞浸潤。外周血及骨髓中CD4+/CD8+T淋巴細胞比值下降，T淋巴細胞對造血的刺激活性下降、抑制活性增加，同時，血清IL-2和TNF等負性造血調(diào)控因子水平升高，最終導致骨髓衰竭[2-4]。亦有研究[15]顯示，HAAA與特發(fā)性AA患者相比淋巴細胞端粒長度縮短，而短端粒與淋巴細胞亞群紊亂顯著相關。因此，較為公認的觀點是T淋巴細胞的異常免疫反應在HAAA的發(fā)病中發(fā)揮關鍵作用。而適應性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件，且適應性免疫不僅可以介導肝損傷，還可以引起肝外免疫損傷[16]。因此推測，在DILI后HAAA中，藥物可能是異常免疫的誘因，而肝臟和骨髓作為免疫系統(tǒng)紊亂后攻擊的靶器官先后出現(xiàn)損傷。

HAAA的臨床表現(xiàn)包括肝炎和AA兩個方面。肝炎可表現(xiàn)為急性暴發(fā)性、自限性或慢性，有的甚至出現(xiàn)肝纖維化[1]。AA以貧血、出血、感染為特征，臨床上以面色蒼白、乏力、皮膚黏膜瘀點瘀斑、鼻衄、發(fā)熱等癥狀較為常見。少數(shù)AA與肝炎同時發(fā)病，多數(shù)AA發(fā)生于肝炎恢復期或于肝炎完全恢復后發(fā)病[3-5]。根據(jù)肝炎與AA的間隔時間，可將HAAA分為以下兩種類型。(1)急性型：起病急，肝炎和AA發(fā)病間隔平均為10周左右，肝炎多處于恢復期，但AA病情較重，生存期短；(2)慢性型：肝炎和AA發(fā)病間隔長，病情較輕，生存期也長[17]。臨床上常見的HAAA多表現(xiàn)為急性肝炎發(fā)生后1～3個月出現(xiàn)全血細胞減少、骨髓衰竭，多見于男童和青年男性，平均存活期僅為2～5個月，病死率高達85%[1,18]。上述6例DILI后HAAA患者均屬急性DILI、急性型HAAA，AA的嚴重程度均為極重型，肝炎與AA發(fā)病中位間隔時間為2個月，其中3例AA發(fā)生時肝功能恢復正常，2例明顯好轉(zhuǎn)，1例無好轉(zhuǎn)。

HAAA的治療方法主要包括骨髓造血干細胞移植和免疫抑制治療。骨髓移植治療成人HAAA具有較好的療效，5年生存率可高于80%[18]。對于臍血干細胞保存良好者，自體臍血干細胞移植也有較好療效。上述6例患者，除1例因經(jīng)濟原因放棄治療外[14]，僅1例患者因合并嚴重銅綠假單胞菌感染而死亡[13]，其余患者均于骨髓移植或免疫抑制治療后取得較好療效[1,10-12]。

本例患者發(fā)病前曾服用硝呋太爾，盡管硝呋太爾是臨床常用的相對安全的廣譜抗生素，LiverTox網(wǎng)站(www.livertox.nih.gov)未檢索到其致肝損傷的信息，但其同類藥物呋喃妥因是最常見的致DILI的藥物之一，且確有病例報道[19]提示硝呋太爾可致肝損傷。因此，遵循DILI診斷流程[16]，積極排除其他肝損傷原因后診斷為DILI，予停用肝損傷藥物同時行保肝治療。但患者于肝損傷發(fā)生后1個月，在肝功能明顯好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)全血細胞減少。分析相關藥物因素，無硝呋太爾引起AA的報道，糖皮質(zhì)激素可刺激骨髓造血，而雙環(huán)醇用藥安全性好[20]，僅于藥品說明書中提及極個別患者出現(xiàn)PLT下降。分析其他全血細胞減少的疾病：首先，患者無多樣化先天性畸形、色素沉著、趾指甲萎縮、口腔黏膜白斑、胰腺外分泌功能不全等表現(xiàn)，不考慮范可尼貧血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond綜合征等先天性BMF；其次，患者一直無血紅蛋白尿、不明原因高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大等癥狀，自身抗體陰性，骨髓檢查未見病態(tài)造血、淋巴瘤細胞浸潤，網(wǎng)狀纖維染色為0級，不考慮自身抗體介導的BMF、陣發(fā)性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、白血病、淋巴瘤、骨髓纖維化等獲得性BMF。且患者與既往報道病例特點類似，于肝炎發(fā)生后1個月、肝炎恢復期出現(xiàn)AA，因此，考慮診斷為DILI后HAAA。

HAAA是肝炎的少見并發(fā)癥，目前相關的病例報道或研究多集中于血液內(nèi)科、肝病科或感染科，且缺乏基于肝病患者的大樣本對照研究。DILI后HAAA更為罕見。本病例的診治過程對臨床具有重要意義，警示臨床醫(yī)師應加深對HAAA的學習與認識，明晰DILI亦可導致HAAA，重視急性肝炎恢復期血常規(guī)的監(jiān)測，警惕HAAA的發(fā)生。