無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)對肝硬化患者高風(fēng)險(xiǎn)胃食管靜脈曲張的預(yù)測價(jià)值

林小鈺， 胡曉敏， 陳永鵬,

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科， 廣州 510515；2 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院 肝病中心， 廣東 深圳 518110

肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥中，胃食管靜脈曲張(gastro-oesophageal varices，GOV)破裂出血是最嚴(yán)重、最常見的并發(fā)癥之一[1]。不同肝硬化分期患者1年病死率不同，無食管靜脈曲張的肝硬化代償期患者1年病死率為1%，伴食管靜脈曲張的肝硬化代償期患者、伴腹水的肝硬化失代償期患者、有消化道出血史的肝硬化失代償期患者1年病死率依次為3.4%、20%及57%[2]。因此，肝硬化高風(fēng)險(xiǎn)胃食管靜脈曲張(high-risk gastro-oesophageal varices，HRGOV)的早期診斷及靜脈曲張出血早期防治尤為重要[3]。胃鏡檢查因其侵入性操作而存在誘導(dǎo)出血風(fēng)險(xiǎn)，且患者因明顯不適感導(dǎo)致依從性降低。目前，國內(nèi)外已有多個(gè)無創(chuàng)診斷模型用于肝硬化診斷，如紅細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值(red cell distribution width to platelet ratio，RPR)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio，GPR)、肝纖維化4因子(fibrosis index based on four factors，F(xiàn)IB-4)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶-血小板比值(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、簡易肝纖維化檢測(the easy liver fibrosis test，eLIFT)等[4-7]，但這些模型應(yīng)用于預(yù)測肝硬化患者HRGOV的研究報(bào)道較少。此外，既往研究[8-11]表明超聲脾厚度、血小板計(jì)數(shù)對于肝硬化HRGOV有良好的預(yù)測能力。本研究將分析上述模型及指標(biāo)對肝硬化患者HRGOV的預(yù)測效能及其準(zhǔn)確度。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月-12月于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心住院期間接受胃鏡檢查以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查的臨床診斷肝硬化患者。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括B超肝膽脾、血常規(guī)、肝功能及凝血功能。肝硬化病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化及自身免疫性肝炎等。排除標(biāo)準(zhǔn)包括非肝硬化門靜脈高壓、門靜脈血栓形成、肝細(xì)胞癌、普萘洛爾治療史、門靜脈高壓性食管胃靜脈曲張出血或套扎治療術(shù)后。

1.2 收集資料 收集資料包括：性別、年齡、超聲脾厚度、GOV胃鏡診斷、病因、血常規(guī)、PT、ALT、AST、GGT。

1.3 胃鏡檢查 由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科的多名操作者分別完成，根據(jù)胃鏡報(bào)告按《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案(2009年)》[12]將GOV分為無、輕度、中度、重度(分別評分0、1、2、3分)。HRGOV定義為Child-Pugh B、C級或有紅斑征的輕度GOV及所有中、重度GOV[1]。

1.4 各模型計(jì)算公式 eLIFT：年齡、性別、GGT、AST、血小板計(jì)數(shù)、PTA(%)組合計(jì)分的總和。年齡(年)：<40=0，≥40=3；性別：女=0，男=1；AST(U/L)：<35=0，35～69=2，≥70=4；GGT(U/L)：<35=0，35～89=1，≥90=2；血小板計(jì)數(shù)(109/L)：≥250=0，170～249=1，<170=4；PTA(%)：≥97=0，84～96=2，<84=4。APRI：(AST/正常值上限)/血小板計(jì)數(shù)(109/L)×100。FIB-4：(年齡×AST)/[血小板計(jì)數(shù)(109/L)×ALT1/2]。GPR：(GGT/正常值上限)/血小板計(jì)數(shù)(109/L)×100。RPR：紅細(xì)胞體積分布寬度(red cell distribution width，RDW)/血小板計(jì)數(shù)(109/L)。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號：NFEC-2016-015)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入165例肝硬化患者，其中慢性乙型肝炎122例(73.9%)、慢性丙型肝炎13例(7.9%)、酒精性肝病及自身免疫性肝病30例(18.2%)。納入患者的相關(guān)臨床資料詳見表1。

表1 納入患者臨床特征

2.2 各模型及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷HRGOV的效能比較 脾厚度、血小板計(jì)數(shù)、RPR、FIB-4、APRI、eLIFT、GPR診斷HRGOV的AUC依次為0.785[95%可信區(qū)間(95%CI)：0.715～0.856]、0.747(95%CI：0.671～0.822)、0.744(95%CI：0.668～0.820)、0.703(95%CI：0.623～0.784)、0.652(95%CI：0.567～0.736)、0.622(95%CI：0.536～0.708)、0.606(95%CI：0.519～0.693)，AUC>0.7的模型之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：脾厚度 vs 血小板計(jì)數(shù)(P=0.34)、脾厚度vs RPR (P=0.32)、脾厚度vs FIB-4(P=0.06)、血小板計(jì)數(shù) vs RPR (P=0.84)、血小板計(jì)數(shù) vs FIB-4 (P=0.20)、RPR vs FIB-4(P=0.21)(圖1)。

2.3 各模型及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)單一或聯(lián)合診斷HRGOV的準(zhǔn)確性 脾厚度、RPR分別可使51例(30.9%)、19例(11.5%)患者確定有或無HRGOV；排除診斷中血小板計(jì)數(shù)和FIB-4的NLR分別為0.25、0.20，確定診斷中FIB-4的PLR為3.18，二者診斷證據(jù)強(qiáng)度較弱，不適合用于排除或確定診斷；脾厚度序貫聯(lián)合RPR共診斷例數(shù)63例(38.2%)，準(zhǔn)確度為0.921(表2)，診斷流程見圖2。

表2 各模型及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷HRGOV的準(zhǔn)確性

3 討論

FIB-4與APRI在診斷肝纖維化及肝硬化方面具有重要臨床作用，有研究[8]將其應(yīng)用于預(yù)測重度GOV，與本研究相比，F(xiàn)IB-4診斷的AUC較高(0.742)，可能與兩者診斷目標(biāo)重度GOV與HRGOV定義差異有關(guān)。Sebastiani等[14]研究顯示APRI和FIB-4預(yù)測HRGOV的AUC分別為0.57、0.63，均低于本研究，原因可能在于病因不同：前者納入患者大多數(shù)為丙型肝炎患者，而本研究人群大多數(shù)為乙型肝炎患者。本研究中FIB-4排除診斷HRGOV的NLR為0.20，確定診斷HRGOV的PLR為3.18，提示其診斷證據(jù)強(qiáng)度較低，對HRGOV的預(yù)測價(jià)值有限。

RPR、GPR、eLIFT作為肝硬化的無創(chuàng)診斷模型在近年被提出[4-7]，但尚無應(yīng)用于預(yù)測肝硬化HRGOV的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示RPR診斷HRGOV的AUC高于FIB-4、APRI、GPR及eLIFT，僅次于脾厚度，與血小板計(jì)數(shù)相近。在診斷試驗(yàn)評價(jià)中，似然比不受研究病例發(fā)病率影響，且NLR<0.1或PLR>10的測定值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可以結(jié)論性地排除或確定疾病診斷[13]。因此本研究根據(jù)NLR/PLR設(shè)立診斷雙界值。本研究中RPR診斷表現(xiàn)僅次于脾厚度，優(yōu)于血小板計(jì)數(shù)，可能與RPR整合了血小板計(jì)數(shù)與RDW有關(guān)。既往研究[15]亦發(fā)現(xiàn)RDW與乙型肝炎肝硬化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但與既往研究[16]結(jié)果(AUC=0.790)相比，本研究中血小板計(jì)數(shù)預(yù)測HRGOV的AUC較低，排除HRGOV的最佳界值(NLR=0.25)亦無法確保排除HRGOV準(zhǔn)確性，僅7.3%患者可確定HRGOV而免除胃鏡檢查，提示單一血小板計(jì)數(shù)診斷HRGOV效果差強(qiáng)人意。Qamar等[17]研究也顯示單一血小板計(jì)數(shù)不能預(yù)測GOV存在或發(fā)展，僅可作為聯(lián)合指標(biāo)之一。其可能原因在于：血小板計(jì)數(shù)減少除與門靜脈高壓性脾功能亢進(jìn)有關(guān)，還可能與肝硬化導(dǎo)致骨髓抑制有關(guān)，后者減弱了血小板減少與HRGOV的關(guān)聯(lián)性。戴琳等[11]應(yīng)用超聲脾厚度(斜徑)預(yù)測GOV，超過1/3患者免除內(nèi)窺鏡檢查，超聲脾厚度<39 mm的NPV為90.2% ，僅2.4%患者有重度GOV；89.7%超聲脾厚度>58 mm的患者存在不同程度GOV。在本研究中，應(yīng)用脾厚度<29.5 mm為排除界值(NLR=0.11)，≥53.0 mm為診斷界值(PLR=19.2)，51例(30.9%)免于胃鏡檢查。兩者研究結(jié)論基本一致，提示超聲脾臟厚度在預(yù)測HRGOV中具有確切應(yīng)用價(jià)值。

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)FibroScan已被廣泛應(yīng)用于慢性肝病肝硬化診斷，但其診斷HRGOV的AUC僅為0.73，而當(dāng)與超聲指標(biāo)聯(lián)合時(shí)則可使近50%的患者免除胃鏡檢查[18]，聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)的Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)僅使15.8%～27.6%患者排除HGROV診斷[19-20]。與其他指標(biāo)相比，本研究中診斷效能較好(AUC>0.7)的指標(biāo)超聲脾厚度、RPR分別使30.9%、11.5%的患者免于胃鏡檢查，排除HRGOV的NLR分別為0.11、0.14，診斷準(zhǔn)確度分別為94.1%、89.5%；二者序貫聯(lián)合可使近40%的患者確定有或無HRGOV，診斷準(zhǔn)確度達(dá)92.1%，漏診率僅2.4%，診斷效能優(yōu)于Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)，略低于FibroScan聯(lián)合超聲檢查[18]，但超聲脾厚度及RPR均基于定量測量，可避免超聲非定量指標(biāo)主觀性誤差。此外，Baveno Ⅵ共識(shí)意見[21]建議無創(chuàng)檢查預(yù)測HRGOV漏診率的可接受限度為5%，提示超聲脾厚度序貫聯(lián)合RPR對HRGOV有較高預(yù)測價(jià)值，未來可應(yīng)用于臨床篩選肝硬化中HRGOV患者。

本研究的局限性如下：首先，研究患者來源于三級甲等醫(yī)院，病情相對較重，HRGOV患病率較高導(dǎo)致診斷病例PPV可能高于其他研究，但本研究采用PLR作為診斷界值確定依據(jù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上似然比不受研究病例患病率影響，因此仍可應(yīng)用似然比作橫向比較；其次，本研究為回顧性單中心研究，所選取診斷界值有效性仍需后期及外部臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證。