理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛的臨床研究

韓 軼 吳宗貴 畢育學(xué) 于 寧 王曉峰

（1 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830099；2 海軍醫(yī)科大學(xué)附屬長征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200003；3 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710061；4 貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學(xué)部，貴州 貴陽 550008）

慢性穩(wěn)定性心絞痛是指心絞痛的發(fā)作程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在一段時(shí)間內(nèi)無明顯變化的心絞痛，主要的發(fā)病原因是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，為45歲以上人群的常見疾病[1-3]。目前，中藥廣泛用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療[4-6]。

理氣活血滴丸是貴州民族藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的中藥與苗藥結(jié)合的產(chǎn)品（國藥證字Z20120021），方中的大果木姜子為苗藥治療冠心病的經(jīng)典用藥，再配以艾片、川芎和薤白而成，溫陽寬胸，理氣活血[4]。用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛。我院自2016月3月開展了理氣活血滴丸治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究，系統(tǒng)觀察理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的有效性、安全性及生活質(zhì)量，為理氣活血滴丸臨床合理應(yīng)用，提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：入組標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡≥40歲，性別不限；②確診為冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛患者；③血常規(guī)、肝腎功能符合要求；④自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛；②嚴(yán)重心肺功能障礙（NYHA≥Ⅲ級(jí)）、重度心律失常（快速房顫、房撲、陣發(fā)性室速等）；③非冠心病性心絞痛，例如主動(dòng)脈瓣病變、主動(dòng)脈夾層瘤、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)、以及未控制高血壓（SBP≥160 mm Hg，DBP≥100 mm Hg）；④合并重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認(rèn)為干擾客觀評(píng)價(jià)的疾病。倫理學(xué)：研究方案經(jīng)我院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，并按照赫爾辛基宣言和GCP執(zhí)行。所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法：理氣活血滴丸，口服，10粒/次，每天3次，共28 d。對(duì)伴隨用藥的要求：允許使用疾病基礎(chǔ)用藥，如維生素類、化學(xué)調(diào)脂藥、阿斯匹林、硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等或經(jīng)研究者判斷不會(huì)影響研究用藥療效判斷的西藥、中成藥或中藥。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 心絞痛癥狀療效：對(duì)受試者研究期間記錄的心絞痛發(fā)作的誘發(fā)因素，治療2周[第（14±3）天]和治療4周[第（28±3）天]的檢查結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析。療效指數(shù)（n）=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間3項(xiàng)積分總和變化用于評(píng)價(jià)心絞痛癥狀療效，心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)心絞痛評(píng)分變化判斷）為：①顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評(píng)分總分下降不小于70%；②有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕，心絞痛評(píng)分下降在30%（包含）至70%（不包含）之間；③無效：心絞痛癥狀基本無改善，心絞痛癥狀評(píng)分下降在30%和0之間；4） 加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分增加。

1.3.2 心電圖：對(duì)受試者在研究期間4周末[第（28±3）天]心電圖的檢查結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析。心電圖改變有效率為：①顯效：心電圖恢復(fù)至“大致正?！被蜻_(dá)到“正常心電圖”；②有效：S-T段的降低，以治療后回升0.05 mV以上，但未達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺（達(dá)25%以上者），或T波由平坦變直立，房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；③無效：心電圖基本與治療前相同；④加重：S-T段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深（達(dá)25%以上），或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律，房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。

1.3.3 硝酸甘油停減率：對(duì)受試者在入組本研究期間所記錄的2次[2周末治療期第（14±3）天、4周末第（28±3）天]硝酸甘油停減率進(jìn)行描述和對(duì)比分析。硝酸甘油停減為：①未用：未服用硝酸甘油者；②停藥：治療后完全停服；③減量：治療后較治療前藥物用量減少1/2以上；④不變：治療后藥物用量減少不足1/2。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià)：①一般體檢項(xiàng)目（治療前、治療后第2、4周）；②血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)（治療前后分別檢測(cè)1次）；③肝、腎功能檢查（治療前后分別檢測(cè)1次）；④全身反應(yīng)（隨時(shí)記錄）。

1.3.5 生活質(zhì)量評(píng)估：對(duì)受試者在篩選期[第（7±0）天]、治療4周未[第（28±3）天]分別采用美國西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問卷的評(píng)估結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法：本研究采用SPSS 22.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布（近似正態(tài)分布）或?qū)ΨQ分布的用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述，符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布的用幾何均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述；不符合的用中位數(shù)和四分位數(shù)描述。均數(shù)的比較，符合正態(tài)性，方差齊性條件用成組設(shè)計(jì)的兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用方差分析；中位數(shù)的比較，對(duì)資料不符合正態(tài)分布條件且無法通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換達(dá)到近似正態(tài)分布和方差齊性，采用兩組或多組比較的秩和檢驗(yàn)；率的比較，根據(jù)資料的分布特征與應(yīng)用條件分別采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以上所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中正態(tài)性檢驗(yàn)規(guī)定α=0.20。全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）是指所有至少使用一次研究藥品、且具有用藥后評(píng)價(jià)的受試者數(shù)據(jù)。符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）按方案規(guī)定完成藥物治療、無重要方案偏離，完成所有評(píng)價(jià)內(nèi)容的受試者數(shù)據(jù)。安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）所有至少接收一劑研究藥物治療并具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的受試者數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 受試者完成情況 本研究2016年3月至2017年8月共入組病例254例，F(xiàn)AS集253例，PPS集230例，有253例進(jìn)入SS集。見表1。

2.2 人口學(xué)資料：對(duì)人口學(xué)信息（包括年齡、性別、民族和婚姻情況）、診斷、治療史、過敏史、目前患有的疾病及用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。其中平均年齡為（61.94±9.89）歲，戒煙時(shí)間為（72.52±77.28）個(gè)月，病程為（36.86±42.76）個(gè)月。見表2。

表1 入選受試者完成情況

表2 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

2.3 用藥依從性：受試者研究用藥使用情況如下：237例（96%）全部服用。未能完成用藥的原因中有1例（12.5%）忘記，有4例（50%）是因不良反應(yīng)，其他原因3例（37.5%）。見表3。

表3 用藥依從性

2.4 療效

2.4.1 心絞痛癥狀療效：服藥2周后的療效，顯效14例（5.69%），有效32例（13.01%），有效率（顯效+有效）18.70%；4周后的療效，顯效43例（17.92%），有效79例（32.92%），有效率50.84%，4周后的有效率明顯高于2周后的，二者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（FAS，PPS集，P均＜0.05）。（表4）FAS數(shù)據(jù)顯示，年齡（≥65歲和＜65）、是否吸煙、合并疾病（高膽固醇血癥、高血壓、糖尿?。┮约奥?lián)合使用藥物（硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物）對(duì)2周后、4周后的有效率沒有影響，與PPS集結(jié)果一致。

表4

單項(xiàng)心絞痛療效：心絞痛疼痛的療效，服藥2周后顯效15例（6.10%），有效12例（4.90%），有效率11.00%，4周后顯效43例（17.90%），有效13例（5.40%），有效率23.30%；心絞痛發(fā)作次數(shù)的療效，服藥2周后顯效14例（5.70%），有效55例（22.50%），有效率28.20%，4周后顯效46例（19.20%），有效114例（47.70%），有效率66.90%；心絞痛持續(xù)時(shí)間的療效，服藥2周后顯效14例（5.70%），有效55例（27.50%），有效率33.2%，4周后顯效44例（18.40%），有效91例（38.10%），有效率56.50%。見表5～表7。

表5 心絞痛疼痛程度

表6 心絞痛發(fā)作次數(shù)

表7 心絞痛持續(xù)時(shí)間

2.4.2 心電圖：與篩選期相比，服藥4周后，心電圖的改善結(jié)果為顯效14例（10.14%），有效23例（16.67%），有效率（26.81%）。見表8。

表8 4周末心電圖

2.4.3 硝酸甘油的停減情況：服用研究藥物2周后，硝酸甘油停藥6例（2.44%），減藥5例（2.03%），停減率31.43%；4周后，停藥13例，減藥8例，停減率61.76%。見表9。

表9 硝酸甘油停減情況

表10 生活質(zhì)量問卷得分情況（SS）

2.5 不良反應(yīng)：在研究及隨訪期間，共發(fā)生不良事件13例（5.14%），其中，與藥物可能有關(guān)4例（1.58%），皆為胃部不適。研究治療結(jié)束后，所有不良事件均恢復(fù)正常。

2.6 生活質(zhì)量評(píng)估：生活質(zhì)量總積分、軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認(rèn)知程度6方面，治療前和治療4周后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.001）見表10）。

2.7 研究終點(diǎn)的隨訪情況：研究治療結(jié)束后，繼續(xù)對(duì)受試者進(jìn)行終點(diǎn)事件隨訪。252例受試者完了180天隨訪，其中，進(jìn)行介入治療的1例（0.40%），再次住院治療的41例（16.27%），未隨訪到死亡、急性心梗等其他情況發(fā)生。

3 討 論

心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇暫時(shí)缺血、缺氧引起的綜合征，表現(xiàn)為心前區(qū)疼痛、胸悶[7-8]。盡早恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血供，疏通微循環(huán)，改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)是治療冠心病心絞痛的關(guān)鍵。心絞痛中醫(yī)中為“胸痹、胸痛”[9-10]，主要病機(jī)為心血瘀阻，治療原則為活血化瘀、行氣止痛。理氣活血滴丸的主要作用是為溫陽寬胸，理氣活血，已經(jīng)完成的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[11]其在改善心絞痛、心電圖癥狀，減少硝酸甘油使用方面療效顯著，與復(fù)方丹參滴丸相當(dāng)。本研究結(jié)果表明，理氣活血滴丸心絞痛療效方面，服藥2、4周后：癥狀的總有效率分別為18.70%、50.84%；疼痛有效率分別為11.00%、23.30%；發(fā)作次數(shù)有效率分別為28.20%、66.90%；心絞痛持續(xù)時(shí)間療效有效率分別為33.2%、56.50%；服藥4周后心電圖療效26.81%，硝酸甘油停減率61.76%。服藥4周后的各項(xiàng)療效指標(biāo)均優(yōu)于服藥2周后和治療前，說明理氣活血滴丸療效與服藥的療程長短有關(guān)，療程越長，療效越好，該療效趨勢(shì)與既往Ⅱ、Ⅲ期結(jié)果一致。提示在臨床使用過程中，可以讓患者長期服用，以便維持和鞏固治療效果。本研究在合并有慢性穩(wěn)定性心絞痛基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，共發(fā)生了13例不良事件，其中4例可能與研究藥物相關(guān)。總體不良事件發(fā)生率低，提示理氣安全、耐受性好。發(fā)生了4例與研究藥物相關(guān)的不良事件，均為胃部不適。提示理氣存在一定胃腸刺激作用，使用時(shí)應(yīng)注意提前預(yù)防，有胃腸疾病的患者更應(yīng)注意。

綜上所述，理氣活血滴丸治療穩(wěn)定性心絞痛療效確切、安全性耐受性好，與基礎(chǔ)治療用藥具有一定的協(xié)同作用，同時(shí)可以提高患者的生活質(zhì)量，是冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的較優(yōu)選擇之一。