基于限制性肝段切除手術(shù)的局部治療模式改善結(jié)直腸癌術(shù)后肝臟寡轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析

李 江， 候 宇， 蔡曉蓓， 徐承雷， 易根發(fā)

1 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.肝膽外科; b.介入科， 昆明 650032；2 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院 放療科， 昆明 650181

40%～50%的結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)患者根治性切除術(shù)后將出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases, CRLM)，而且大部分病例肝臟是唯一的轉(zhuǎn)移器官。近年來多個臨床研究[1-3]證實，切除CRLM病灶等的局部治療較單純?nèi)砘熆色@得較長存活期，甚至再次獲得腫瘤的根治性治療。但多發(fā)CRLM行肝切除術(shù)或其他局部治療后，2年肝內(nèi)再復(fù)發(fā)率可達50%～70%，并且大于50%的CRLM死亡病例與肝臟再轉(zhuǎn)移相關(guān)[4]。因而肝切除對于CRLM的局部治療效果以及病例篩選和手術(shù)策略仍存在一些爭議。近年來筆者針對CRLM病例中處于“寡轉(zhuǎn)移(oligometastases)”狀態(tài)者應(yīng)用基于限制性肝段切除手術(shù)(limited segmental resection，LSR)的局部治療模式，并將其與非手術(shù)局部治療比較，顯著改善了患者預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月-2018年12月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝臟寡轉(zhuǎn)移的74例患者的資料，分為手術(shù)組(n=39)和非手術(shù)組(n=35)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)灶術(shù)后病理明確為腺癌；(2)經(jīng)多學(xué)科診療模式判定為肝臟單一器官寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)(同時增強CT和MR或PET/CT明確無肝外病灶；肝轉(zhuǎn)移灶≤5枚)；(3) 肝功能Child A級，ECOG評分0～1；(4)完成手術(shù)或非手術(shù)局部治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并不能耐受手術(shù)的疾??；(3)臨床病歷或隨訪資料不全。

1.2 局部治療流程

1.2.1 基于LSR的模式 主病灶或病灶≥3 cm在某一肝段內(nèi)則切除相應(yīng)肝段，若跨越相鄰肝段則聯(lián)合相應(yīng)段/亞段切除。其他<3 cm病灶，若2個或多個病灶間距離≤2 cm則合并切除相應(yīng)范圍肝段；若單個病灶距離肝包膜≤2 cm則局部楔形切除，否則術(shù)中超聲引導(dǎo)下射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)。開腹或腹腔鏡均先超聲定位腫瘤和肝靜脈，確定切肝平面。若擬切除Ⅷ或Ⅴ段，則緊貼肝中靜脈走行的上或下半程劈離肝實質(zhì)，在其下方尋找結(jié)扎相應(yīng)肝段Glisson鞘；若擬切除Ⅶ或Ⅵ段，側(cè)沿肝右靜脈走行上或下半程劈離肝實質(zhì)，于其下方尋找結(jié)扎相應(yīng)肝段Glisson鞘；若擬切除Ⅳa、Ⅳb，則沿鐮狀韌帶右側(cè)逐漸切斷相應(yīng)肝段Glisson 鞘；若擬切除Ⅱ或Ⅲ段，則在肝圓韌帶左側(cè)分別肝外結(jié)扎相應(yīng)段Glisson鞘。大部分段的Glisson 鞘為2～3支亞段支，邊結(jié)扎邊觀察，原則是缺血區(qū)域完全包括所有腫瘤范圍，沿缺血線斷肝。若腫瘤緊鄰或推擠血管壁則沿血管壁剝離。楔形切除病灶經(jīng)超聲定位后，瘤周>1 mm范圍切除；射頻均在超聲引導(dǎo)下，消融范圍為病灶外5～10 mm區(qū)域。完成手術(shù)后再次超聲行殘余肝臟掃描，確認(rèn)無殘留病灶。

1.2.2 非手術(shù)方式 RFA在CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺置入射頻針,消融病灶周5～10 mm范圍。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)采用經(jīng)股動脈置管，根據(jù)病灶分布超選肝動脈分支，造影劑定位后注入鉑類或絲裂霉素為基礎(chǔ)方案的化療藥物，而后碘油或淀粉微球栓塞。TACE聯(lián)合消融者，在TACE治療后1個月內(nèi)進行。放療采用立體定向體部放射治療技術(shù)，高劑量短療程(<7 d)方案。

1.3 隨訪 治療后2～3個月電話、網(wǎng)絡(luò)或門診隨訪，截至2019年12月，生存或死于其他疾病按截尾值處理。進展判定采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，2種影像學(xué)檢查或PET/CT提示新發(fā)病灶或非手術(shù)治療病灶增大伴強化判定為再復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2019-科-1201)，患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 手術(shù)組39例患者中開腹23例，腹腔鏡16例；術(shù)式為單純限制性肝段/亞段切除11例，聯(lián)合小病灶楔形切除21例，聯(lián)合RFA 7例。非手術(shù)組35例中治療方式包括超聲或CT引導(dǎo)RFA聯(lián)合TACE 18例，TACE 5例，RFA 9例，立體定向體部放射治療3例。2組間一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 治療及隨訪 手術(shù)組：手術(shù)時間(332.3±91.9)min；失血量(189.0±108.8)ml；切除病灶數(shù)量(3.2±1.4)枚；病灶周切緣≥1 mm陰性病例87.2%(34/39)；術(shù)后并發(fā)癥5例，其中出血1例，膽瘺1例，胸腔積液3例，均保守治愈。非手術(shù)組： TACE術(shù)后肝膿腫1例，RFA術(shù)后氣胸1例，保守治愈。全部病例治療后30 d無死亡。治療后再次以鉑類為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療病例2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.3 生存分析 中位隨訪時間37.0(19.5～60.0)個月。手術(shù)組與非手術(shù)組DFS和OS分別為38(95%CI：31.3～44.9)個月、64(95%CI: 57.6～70.1)個月和27(95%CI: 19.9～34.0)個月、43(95%CI: 36.2～50.0)個月，log-rank檢驗結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為6.072、11.685，P值分別為0.014、0.001)(圖1)。手術(shù)組與非手術(shù)組1年及5年生存率分別為92.3%、41.0%與82.8%、14.3%。

3 討論

CRC切除率高，預(yù)后較好，但約50%的患者術(shù)后發(fā)生CRLM，且CRLM是其死亡的直接或間接原因[3,5]。因而，CRLM的治療成為延展CRC根治手術(shù)療效和預(yù)后的研究熱點。近年來，CRLM已不是傳統(tǒng)認(rèn)為的癌癥晚期，適宜的局部治療仍獲得長期生存。若能R0手術(shù)切除，其5年生存率可達42%～51%，已接近無轉(zhuǎn)移的Ⅲ期CRC根治術(shù)后的生存率[6]，甚至有10年總生存率達24.4%和無病生存率21.0%的報道[1]。但按照這些研究的標(biāo)準(zhǔn)，僅有不足20%的CRLM判定為可切除。2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的指南[7]提出，不論CRLM的大小、數(shù)目和位置，殘肝能夠保留進出血供和膽道引流完整的足夠體積，可作為肝切除指證，而且與傳統(tǒng)切緣≥10 mm的R0切除相比，1 mm陰性切緣的保留肝實質(zhì)的肝切除術(shù)(parenchymalsparing hepatectomy, PSH)可獲得相似的預(yù)后，甚至緊貼病灶包膜的pR1切除亦可使患者顯著獲益[8-9]，使CRLM的切除率提高到40%以上，同時術(shù)后肝功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥率、圍手術(shù)期病死率均較傳統(tǒng)解剖性大范圍肝切除顯著降低[8,10]。但這樣擴展的手術(shù)指征對于高危復(fù)發(fā)人群存在術(shù)后2年50%～79%的高復(fù)發(fā)率[4]。因而，有多個研究期望找到確切指標(biāo)來精準(zhǔn)指導(dǎo)治療方案的抉擇，但目前臨床實用性強，能判斷CRLM手術(shù)預(yù)后和指導(dǎo)個體化局部治療的指標(biāo)仍較缺乏[11-13]。

2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)接受了由Hell-man 和 Weichselbaum 于20世紀(jì)90年代提出的“寡轉(zhuǎn)移(oligometastases)”概念，用于描述CRC肝或肺轉(zhuǎn)移患者介于局限性與廣泛轉(zhuǎn)移之間，腫瘤生物侵襲性較溫和的潛在可治愈狀態(tài)。并將轉(zhuǎn)移性CRC分為“寡轉(zhuǎn)移疾病(oligometastatic diseas,OMD)”和“彌漫性轉(zhuǎn)移疾病”，其中OMD定義為轉(zhuǎn)移器官≤2個，轉(zhuǎn)移病灶≤5個，推薦以手術(shù)R0切除為主的局部治療，力爭使患者回到無疾病證據(jù)狀態(tài)(on evidence of disease,NED)[14]。也就是說OMD是一種腫瘤生物學(xué)可切除狀態(tài)，若此時亦存在外科學(xué)可切除，原則上能使患者最大臨床獲益。

表1 2組一般資料比較

筆者科室自2012年以來，針對CRC術(shù)后肝臟單一器官寡轉(zhuǎn)移(colorectal liver oligometastases, CRLOM)的病例，依據(jù)病灶大小、位置及分布情況，個體化設(shè)計手術(shù)方案。針對主病灶或≥3 cm的病灶采用LSR，即逐級結(jié)扎相應(yīng)段或亞段Glisson 鞘后，觀察肝缺血線與瘤灶范圍的吻合情況作為最終切肝平面，即使較大病灶位于左外葉，只要段或擴大段切除能完全包括腫瘤范圍，盡量不切除左外葉。這樣既達到解剖性切除的精準(zhǔn)，又能最大程度地保留血供完好的無瘤肝臟，相較PSH推薦的楔形切除，切除的肝組織并不明顯增加，同時避免了不規(guī)則楔形切除時對于肝內(nèi)較大交通支和回流肝靜脈的取舍難題[15]，減少了殘留缺血或淤血的肝組織后出血和膽瘺的風(fēng)險。如本組手術(shù)病例切緣≥1 mm陰性病例87.2%(34/39)，術(shù)后出血及膽瘺各1例，均保守治愈，無圍手術(shù)期死亡。但LSR的肝實質(zhì)創(chuàng)面可能更大且成不規(guī)則形，甚至部分病灶需要從主肝靜脈壁上剝離，而存在R1切除的風(fēng)險。近年來，有多個研究[16-18]將切緣不足1 mm的R1切緣分為R1Vasc(血管旁)與R1Par(肝實質(zhì)旁)，對比發(fā)現(xiàn)，R1Vasc的術(shù)后生存時間和復(fù)發(fā)率與R0切除的病例沒有統(tǒng)計學(xué)差異，因而認(rèn)為“將腫瘤從血管壁剝離”在增加手術(shù)切除率的同時并不顯著影響患者的預(yù)后。本組存在5例這樣的切緣，隨訪期內(nèi)3例肝內(nèi)復(fù)發(fā)，但均非切緣旁復(fù)發(fā)，這樣的切緣稱為可接受的“0切緣”。

消融治療是僅次于肝切除的常規(guī)局部治療方式，ESMO指南推薦肝臟惡性病灶<3 cm時可考慮消融治療，可獲得與手術(shù)R0切除相似的療效[14]。同時，約翰·霍普金斯大學(xué)的一項跟蹤調(diào)查[19]結(jié)果顯示，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者，能夠影響手術(shù)預(yù)后的獨立危險因素是最大病灶的切緣狀態(tài)。因而，針對主病灶或≥3 cm的病灶采用LSR，較小的病灶則根據(jù)具體情況，若淺表或緊鄰主干血管、膽管，采用PSH推薦的楔形切除或剜除；較深較小的病灶且消融范圍能達病灶周5～10mm范圍則聯(lián)合術(shù)中超聲引導(dǎo)RFA。應(yīng)用“大淺手術(shù)切，深小射頻消”的聯(lián)合方法既夠減小手術(shù)創(chuàng)傷同時獲得NED狀態(tài)。本研究手術(shù)組病例的DFS和OS均較非手術(shù)組顯著延長，5年總生存率為41.0%，處于文獻報道的20%～51%的上游[8-9,19-20]。另外，兩組病例1年總生存率相似，均較高，除CRC生物學(xué)行為較溫和外，在一定程度上也可以推論“寡轉(zhuǎn)移”狀態(tài)的存在，而使得相對較長時間內(nèi)暫無新生癌灶的廣泛擴散，但其中仍有9例治療后4～6個月即出現(xiàn)快速進展，1年內(nèi)死亡，因而具體而確切的CRLOM指標(biāo)仍有待研究證實。在隨訪期內(nèi)有5例RFA聯(lián)合TACE治療的病例無復(fù)發(fā)長期存活，占該治療方式的27.8%(5/18)，但對于具體哪些病例能推薦還有待擴大樣本研究。

綜上所述，目前CRLM的手術(shù)治療雖已不受轉(zhuǎn)移數(shù)量和范圍的限制，但擴大的手術(shù)適應(yīng)證需面臨高復(fù)發(fā)的比例。若能判斷患者處于CRLOM狀態(tài)，基于LRS的局部治療模式既可最大限度保留有效肝實質(zhì)減少手術(shù)創(chuàng)傷又能使患者確切獲得NED，較非手術(shù)局部治療能夠有最佳臨床獲益。