Aurora A激酶在神經生物學領域的研究進展

喬愛敏，李潔儀，徐靜雯

(1.廣東藥科大學生命科學與生物制藥學院，生物資源和創(chuàng)新藥物研究中心，廣東 廣州 510006； 2.廣東藥科大學生命科學與生物制藥學院，廣東省生物技術候選藥物研究重點實驗室，廣東 廣州 510006； 3.廣東藥科大學藥學院，廣東 廣州 510006； 4.廣東省先導化合物與藥物發(fā)現工程中心，廣東 廣州 510006)

絲氨酸/蘇氨酸激酶——Aurora蛋白家族，參與有絲分裂檢控點調節(jié)、中心體成熟分離、紡錘體組裝和維持、染色體分離以及胞質分裂等，在細胞周期中起著關鍵作用[1]。Aurora-A激酶在多數腫瘤細胞(包括神經腫瘤細胞)中高表達，其與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有著極其重要的關系。因此，Aurora 激酶成為抗癌藥物發(fā)展中至關重要的靶點[2]。但是近些年部分研究人員逐漸將Aurora-A激酶聚焦到神經方面的研究，試圖去發(fā)現其在神經領域的新作用，本文主要對其在神經生物學的方面進行綜述。

1 Aurora A激酶的結構

Aurora 激酶屬于絲/蘇氨酸激酶家族，這個家族有3個高度同源的成員即: Aurora A，Aurora B和Aurora C，這3個成員碳端均具有絲/蘇氨酸激酶典型的高度保守催化亞域，但氮端無序列相似性且長度不同。Aurora A激酶是中心體相關激酶，存在于真核細胞內，編碼Aurora A 激酶的基因位于染色體20q13區(qū)內，該基因表達的Aurora A 激酶蛋白約含有400個氨基酸，其碳端具有此家族保守的催化域和D-box，氮端A-box 可以將Aurora A靶向蛋白酶，再通過與D-box的共同作用介導分裂后期的降解(見圖1)。其定位于中心粒，保證中心粒成熟及分離、促進細胞進入有絲分裂和紡錘絲的組裝[3-5]。Aurora B是一個染色質伴隨蛋白，定位于著絲粒和紡錘絲的中部，主要參與細胞有絲分裂的胞質分離過程。人們對Aurora C了解相對較少，只在睪丸組織中高表達，在分裂后期向分裂末期過渡時定位于中心體。

圖1 絲/蘇氨酸激酶家族基因結構(A)和Aurora-A激酶的晶體結構(B)[6]Figure 1 Gene structures of Aurora family (A) and crystal structure of Aurora A protein kinase (B)

2 Aurora A激酶在神經生物學領域研究

2.1 Aurora-A激酶能夠調節(jié)多聚腺苷酸化進而調控神經元相關蛋白的合成

多聚腺苷酸化是指多聚腺苷酸與信使RNA(mRNA)分子的共價鏈結，在蛋白質生物合成的過程中，這是產生準備作翻譯的成熟mRNA的方式的一部分。細胞核中絕大多數mRNA的poly A尾巴長150～200個核苷酸，這種結構有利于mRNA輸出，也有利于翻譯，更有利于它們免受核酸外切酶的降解。在真核生物中，多聚腺苷酸化是一種機制。Huang等[7]研究發(fā)現Aurora-A存在神經元的突觸小體內，在谷氨酸刺激下，使Aurora-A激酶激活，促使CPEB(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1，CPEB)磷酸化(Ser174)[8-9]和αCaMKII的多聚腺苷酸化，磷酸化CPEB能夠與Maskin、一些多聚腺苷酸化特殊因子結合，促進mRNA翻譯，進而調控神經元相關蛋白的合成。另外，Tay等[10]研究發(fā)現，磷酸化CPEB在突觸復合體能夠促進SCP1和SCP3蛋白的翻譯。

2.2 Aurora-A激酶參與調控神經元細胞的生長、遷移和微管的重塑

Kim等[11]研究表明，在體外培養(yǎng)的大鼠神經前體細胞(neural progenitor cells,NPCs)中，在神經營養(yǎng)因子EGF短期刺激作用下，Aurora-A激酶能夠磷酸化CPEB1，進而參與調控神經元的生長，但是這一機制需要在ERK1/2激酶參與下進行。

在大腦皮層發(fā)育過程中，神經元細胞的遷移功能對神經細胞的正確定位以及神經網絡的形成起著至關重要的作用。日本學者Takitoh等[12]研究發(fā)現，Aurora-A激酶通過Aurora-A-NDEL1(Aurora-A的底物)途徑，調節(jié)神經元微管的重塑進而促進神經元細胞的遷移。如果用siRNA沉默Aurora-A激酶的活性或用Aurora-A激酶的特異性抑制劑處理后，導致神經元細胞的遷移能力受阻。更加有趣的是他們在研究中還發(fā)現，如果在神經元細胞遷移過程中抑制CDK5激酶的活性，則降低了Aurora-A的活性并且減少了NDEL1的磷酸化(Ser251)，最終影響了神經元細胞的遷移。免疫沉淀結果顯示，Aurora-A激酶和CDK5激酶能夠分別與RAP2結合，因此提示CDK5RAP2通過相同的機制參與了神經元遷移過程。

Aurora-A激酶能夠調控突觸的再生和延伸。在突觸延伸過程中，神經元細胞骨架快速重組，此時微管動力學在這一過程中起著不可或缺的作用。aPKCζ-Aurora A-NDEL1信號在此過程中起著重要作用。PKCζ能夠使Aurora A激酶287位蘇氨酸磷酸化(Thr287)，使288位蘇氨酸自磷酸化(Thr288)，活化后的Aurora A激酶與TPX2 結合使NDEL1(Sre251)磷酸化，磷酸化的NDEL1能夠與細胞漿的dynein,14-3-3ε 和LIS1相互作用，促進神經元細胞的生長和遷移。當神經元完成遷移以后，NDEL1 與dynein 和 DISC1作用，進而促進突觸的再生和延伸[13-14]。

2.3 Aurora-A激酶參與調控神經元細胞的極化

神經細胞是單向傳遞的，興奮只能由軸突傳遞到樹突上，雖然受刺激部位的興奮傳導是雙向進行的，但是只有樹突才有突觸小體，所以只有由樹突傳導出的興奮能夠傳遞到其他神經細胞中。已有研究表明，Par3(partitioning-defective complex 3)在神經元中具有多方面的功能，它能夠調節(jié)Par復合物和Smurf2蛋白的轉運和激活Rac。另外，在神經元中，aPKC能夠通過磷酸化使GSK3 (glycogen synthase kinase 3)和Mark2失活，促進神經元軸突的延伸。Khazaei等[15]研究發(fā)現，Aurora A激酶能夠與Par3的aPKC結合位點結合，導致Par3(Ser962)磷酸化，磷酸化的Par3(Ser962)參與了神經元細胞的極化，如果抑制Aurora A激酶的活性，Par3不能在Ser962位磷酸化，結果神經元細胞的極化功能喪失。

3 小結

Aurora A是調控細胞周期有序進展的重要絲/蘇氨酸激酶，嚴格依賴細胞周期參與細胞的有絲分裂進程。AURKA基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)及其編碼產物Aurora A激酶的異常表達與腫瘤的形成、發(fā)展密切相關，顯示Aurora A已成為腫瘤靶向治療的理想靶點。但是，隨著生命科學研究的不斷發(fā)展，研究者好奇地發(fā)現Aurora A激酶在非分裂細胞(神經元細胞)上表達。近年來研究報導揭示Aurora A激酶能夠調節(jié)多聚腺苷酸化進而調控神經元相關蛋白的合成；參與調控神經元細胞的生長、遷移和微管的重塑；參與調控神經元細胞的極化等。這些研究將為Aurora A激酶在腦部疾病治療上提供了重要的理論依據。