Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌1例及文獻復習

馮明亮,高寶山,周洪瀾

(吉林大學第一醫(yī)院 泌尿外二科,吉林 長春130021)

Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌是一種罕見的腎臟惡性腫瘤,多發(fā)生于兒童,僅占成人期腎癌的1.6%-4%,2016年WHO第4版腎臟腫瘤分類標準將Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌歸入MiT家族易位性癌,這一名稱是因其都含有染色體Xp11.2易位,進而形成TFE3融合基因,從而導致TFE3蛋白的過表達。我院于2018年12月收治了 Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌1例,現(xiàn)結(jié)合文獻復習報告如下。

1 臨床資料

男患,38歲,因“檢查發(fā)現(xiàn)左腎腫物25天”收入我院泌尿外科。病程中無發(fā)熱,無尿頻、尿急及尿不盡感,無肉眼血尿,無尿液混濁,近3月體重下降3 Kg。查體未見專科陽性體征。輔助檢查：腎臟CT平掃：左腎下極大小約2.1 cm×1.8 cm略高密度結(jié)節(jié)影,邊界清晰,CT值50HU。磁共振雙腎平掃+三期增強：左腎見圓形異常信號,大小2.4 cm×1.8 cm,邊界清晰,增強掃描病灶輕度強化，見圖1。

(A)平掃,(B)動脈期,(C)靜脈期,(D)分泌期

手術(shù)采取后腹腔鏡下左腎部分切除術(shù)。術(shù)中用超聲刀切開腎周筋膜,在腎周間隙層面向左腎下極游離至左腎下極內(nèi)側(cè),沿該間隙向兩側(cè)游離左側(cè)腎臟的腹側(cè)面及背側(cè)面,使左側(cè)腎臟中下極完全游離,左腎中部可見一個略突出于腎實質(zhì)表面的腫物,腫物直徑約2.0 cm,突出于腎實質(zhì)表面高度1.0 cm,用剪刀切斷腫瘤周圍腎實質(zhì)的血管,將包含有正常腎實質(zhì)的腫瘤自腎實質(zhì)內(nèi)完整切除,同時將腫瘤表面的腎周脂肪囊一并切除。

左腎MiT家族異位性腎細胞癌XP-11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌,WHO/ISUP核分級3級,腫瘤體積2.2 cm×2.0 cm×0.5 cm(圖2A),切面灰白及淡褐色、實性、質(zhì)軟,局限于腎被膜內(nèi),脈管及神經(jīng)未見腫瘤浸潤,周圍切緣未見腫瘤浸潤,腫瘤呈典型的實性巢狀或管型結(jié)構(gòu)(圖2B),細胞透明或嗜酸性胞質(zhì)豐富(圖2C)。pTNM：T1a(AJCC 2017 8th)；免疫組化：TFE3(+)(圖2D),Vimenti(+)(圖2E),CD10(+)(圖2F),CK-pan(散在+)(圖2G),CK7(-),P504S(+)(圖2H),PAX-8(+)(圖2I),碳酸酐酶IX(-)?；颊咝g(shù)后隨訪3個月復查腎臟CT平掃未見腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2 討論

Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌的分子學發(fā)病特點為基因組具有Xp11.2位點的易位,從而使TFE3融合基因形成,導致TFE3蛋白的過表達。

Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌可發(fā)生于各年齡階段,總體發(fā)病率較低,主要以兒童為主,僅占成人期腎癌的1.6%-4%。因成人腎癌并未將細胞遺傳學列為常規(guī)檢查,所以Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌在成人中的實際發(fā)病率可能比理論水平高[1]。

Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌常見臨床表現(xiàn)包括間歇性全程、無痛肉眼血尿、腰部鈍痛和腹部包塊,血尿都在腫瘤侵犯腎盂以后出現(xiàn),已不是腎癌早期癥狀；腹痛可能因腫瘤生長牽拉腎被膜所致；腎位置深在,腫瘤必須在相當大體積時方可被發(fā)現(xiàn),表面光滑、質(zhì)硬、無明顯壓痛,腫物隨呼吸活動,如腫物比較固定,可能已侵犯臨近器官和腰肌。當出現(xiàn)典型腎癌三聯(lián)征時,約60%的患者至少已達T3期。腎外癥狀同樣少見,近半數(shù)患者是體檢發(fā)現(xiàn)的,如本例患者。Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌影像學表現(xiàn)無特異性,CT平掃+三期增強有助于和其他疾病作鑒別,CT影像：瘤內(nèi)出血常見,腫瘤邊緣可見弧形鈣化,增強掃描表現(xiàn)為中度持續(xù)強化。強化方式有助于鑒別Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌與其他常見亞型腎癌[2]。

MiT家族易位性癌包括兩類腫瘤,分別與兩個轉(zhuǎn)錄因子(TFE3和TFEB)出現(xiàn)融合基因相關(guān),Xp11.2易位造成TFE3基因融合,t(6；11)造成MALAT1-TFEB融合。t(6；11)腎癌較Xp11.21TFE3相關(guān)性腎細胞癌少見。大體不具有特征性。鏡下：Xp11.21TFE3相關(guān)性腎細胞癌表現(xiàn)為由透明細胞形成的乳頭,伴有散在砂粒體沉著,而t(6；11)腎癌表現(xiàn)為大小細胞組成的腎細胞巢,其內(nèi)可見基底膜樣物質(zhì)沉著。免疫組化表現(xiàn)為：上皮標記物表達下降,如CK、EMA；表達PAX8及其他腎小管標記物；t(6；11)腎癌恒定表達黑色素標記物,如HMB45、Melan A以及Cathepsin K、TFEB；而Xp11.21 TFE3相關(guān)性腎細胞癌部分表達黑色素標記物及TFE3。

該病診斷主要依據(jù)病理檢查,Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌免疫組化提示：TFE3 細胞核呈強陽性表達,其敏感性高達 97.5%,特異性為 99.6%[3]。以往免疫組化檢查因其高敏感性和特異性一直作為診斷的金標準[3],而Klatte等[4]回顧性分析了848 例腎細胞癌患者,免疫組化TFE3(+)17例,最終經(jīng)染色體熒 光原位雜交(FISH)及RT-PCR等遺傳學分析診斷為Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌者僅 2例。KIM等[5]首先報道利用染色體熒光原位雜交發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中TFE3基因重排從而診斷Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌。該方法診斷快速,且靈敏度較高,特異性較強,可作為現(xiàn)今Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌診斷的金標準。

①乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤：與Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌鑒別難度較大,本病血管豐富,容易發(fā)生自發(fā)性腫瘤內(nèi)出血,一般為良性病變,沒有侵襲和轉(zhuǎn)移,偶見脂肪侵入下腔靜脈。②腎透明細胞癌：在腎癌中占絕大多數(shù),為富血供腫瘤,增強掃描動靜脈期呈中高度強化,腎實質(zhì)期腫瘤密度低于腎實質(zhì),強化方式多為較典型的“快進快出”,腫瘤內(nèi)壞死、出血常見。而Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌增強后無“快進快出”的強化特征,且強化幅度明顯小于腎透明細胞癌,徐曉晨等[6]報道12例Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌增強掃描的CT值平均提高約31.75 Hu,而對照組12例透明細胞癌增強掃描的CT值平均提高約88.3 Hu,Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌強化幅度明顯弱于透明細胞癌。此外透明細胞癌免疫組化不表達 TFE3。③乳頭狀腎細胞癌：為乏血供腫瘤,毛細血管和靜脈極少受腫瘤侵襲,絕大部分為Ⅰ、Ⅱ期腫瘤,生長緩慢,預后較好。Hiroki等[7]報道此種腫瘤與Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌病理和影像學表現(xiàn)相似,但乳頭狀腎癌CT平掃密度大多比較均勻,而Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌CT平掃密度多不均勻,多見斑片狀高密度影,可能與腫瘤出血、壞死、鈣化、囊性變有關(guān)。

Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌的治療以手術(shù)為主,尚無統(tǒng)一標準,手術(shù)多參照腎透明細胞癌的處理辦法,化療、免疫治療等輔助治療效果不明顯。臨床很多證據(jù)表明,多數(shù)患者對干擾素和白細胞介素-2等免疫治療無效[1]。若出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移,多推薦以舒尼替尼和索拉非尼為代表的靶向治療[8],但文獻報道的療效差異較大。手術(shù)治療前通過影像學檢查確定臨床分期,結(jié)合患者病情選擇手術(shù)方式,術(shù)后依據(jù)病理分期選擇術(shù)后治療及隨診方案。Xp11.2/TFE3相關(guān)性腎細胞癌已被證實過度表達MET受體酪氨酸激酶基因,因此選擇性MET酪氨酸激酶抑制劑很可能成為該腫瘤的一個新的治療靶點[9]。有研究發(fā)現(xiàn),兒童發(fā)病呈惰性經(jīng)過,侵襲性較成年患者弱[10]。本例患者pTNM分期為T1a,根治性腎切除術(shù)后患者僅殘留一側(cè)腎臟,可能會導致腎功能下降,增加慢性腎功能不全的風險,而慢性腎功能不全會提高患者發(fā)生心血管事件的幾率,增加總體死亡率,對于局限性腎癌患者,如技術(shù)上可行,臨床分期為T1a的腎癌患者,推薦行保留腎單位手術(shù)。本例患者即行后腹腔鏡左腎部分切除術(shù),術(shù)后患者病情平穩(wěn),術(shù)后第5日出院,但該病有復發(fā)風險,需定期隨訪。