高原地區(qū)依那普利葉酸片復(fù)合制劑治療H型高血壓患者的療效觀察

次旺，次仁央宗，鄭俊，李洋

（西藏自治區(qū)第二人民醫(yī)院 內(nèi)一科，西藏 拉薩）

0 引言

高血壓是一種慢性、長期性疾病，與遺傳、環(huán)境因素密切相關(guān)。西藏地區(qū)寒冷、缺氧、低氣壓、低氧分壓、紫外線強(qiáng)、日夜溫差大，同時(shí)傳統(tǒng)飲食多為高脂肪、高熱量和高蛋白，另外含鹽分也較多，加之運(yùn)動(dòng)量相對少的原因，西藏為全國高血壓最高發(fā)地區(qū)，而患者血壓水平的高低與腦卒中、心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。大約75%的中國高血壓患者伴有血漿同型半胱氨酸（Hcy）升高，在男性高血壓中占91%，在女性高血壓中占60%[1]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[2]，血壓和血漿Hcy同時(shí)升高的患者發(fā)生心血管和腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。我國學(xué)者將伴有血漿Hcy升高的原發(fā)性高血壓稱為“H型高血壓”[3]。血漿同型半胱氨酸（Hcy）每增加5 μmol/L，外周血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加60%，腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加59%，冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加33%，而同時(shí)控制Hcy和血壓水平可減少心血管和腦血管事件的發(fā)生及進(jìn)展[4]。依那普利葉酸片復(fù)合制劑是由中國研發(fā)并用于“H型高血壓”治療的最新藥物，其作用已經(jīng)得到一定的肯定。有研究顯示[5]，葉酸和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE Ⅰ）類降壓藥在減少心血管事件發(fā)生方面有協(xié)同作用。依那普利和葉酸組合形成依那普利葉酸片復(fù)合制劑，該制劑可降低血漿Hcy和血壓水平，同時(shí)可增加依那普利對靶器官的保護(hù)作用，增強(qiáng)患者用藥的依從性[6]。本文根據(jù)研究要求對入組的160例“H型高血壓”患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在觀察高原地區(qū)H型高血壓患者使用馬來酸依那普利葉酸片復(fù)合制劑治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年4月至2018年6月在西藏自治區(qū)第二人民醫(yī)院就診并同意入組的原發(fā)性高血壓并伴有高同型半胱氨酸血癥的患者共160例，其中男98例，女62例，年齡38～79歲，平均（58±6）歲。160例患者隨機(jī)分在對照組（安慰劑）和試驗(yàn)組（馬來酸依那普利葉酸片組），各80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2010年中國高血壓防治指南》要點(diǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，入組時(shí)血壓值達(dá)到2～3級高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓（SBP）≥160 mmHg或舒張壓（DBP）≥100 mmHg；（2）同時(shí)血漿同型半胱氨酸（Homocystein, Hcy）水平≥10 μmol/L。許多研究結(jié)果顯示，血漿Hcy＞10 μmol/L可被認(rèn)為血漿同型半胱氨酸（Hcy）升高[8]。血漿Hcy濃度＞10 μmol/L時(shí)稱為高Hcy血癥[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者；（2）患有嚴(yán)重的肝、腎、心、肺功能障礙和惡性腫瘤者；（3）不能耐受ACE Ⅰ類降壓藥，或者對此類藥物有過敏反應(yīng)者；（4）最近口服過葉酸片或者類似藥物者；（5）心臟驟停（SCA）、中風(fēng)或急性心梗（AMI）在近三個(gè)月發(fā)生的患者；（6）拒絕接受隨訪或無法堅(jiān)持服藥者。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，試驗(yàn)組和對照組在入院時(shí)一般人口學(xué)資料、本次研究涉及的疾病相關(guān)資料、合并癥及生活習(xí)慣相似，均無顯著差異，故兩組具有可比性。

1.2 方法

（1）通過住院或者門診入組的兩組患者均每天測量血壓，每個(gè)星期至少進(jìn)行1次隨訪，隨訪時(shí)開展健康教育活動(dòng)、建議采用規(guī)范化的藥物治療和健康的生活方式。試驗(yàn)組每天給予馬來酸依那普利葉酸片10 mg/0.8 mg，對照組每天給予安慰劑。

（2）納入的原發(fā)性高血壓患者至少空腹10 h后，用抗凝肝素鋰管（江蘇康健醫(yī)療）抽取靜脈血5 mL，用同型半胱氨酸測定試劑經(jīng)過循環(huán)酶法測量血液中同型半胱氨酸含量。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

（1）在兩周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月時(shí)抽血查兩組患者血漿同型半胱氨酸（Homocystein, Hcy）水平，在治療6個(gè)月后觀察患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平的變化情況。（2）同時(shí)觀察兩組患者在隨訪期間心血管、腦血管疾病的發(fā)生情況（包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病心絞痛的急性發(fā)作、腦血管、心血管疾病及急性心肌梗死性疾病引起死亡的發(fā)生）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次研究的數(shù)據(jù)錄入及分析時(shí)運(yùn)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）用于描述計(jì)量資料（如年齡、病程、空腹血糖等）的基本情況，t檢驗(yàn)用于試驗(yàn)組和對照組均數(shù)的比較，χ2檢驗(yàn)用于試驗(yàn)組和對照組心腦血管事件發(fā)生率的比較，P＜0.05表示差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組和對照組一般特征比較

試驗(yàn)組和對照組患者在性別、年齡、病程年限、空腹血糖、血脂（包括低密度脂蛋白、膽固醇）、平均血壓水平、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及吸煙方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 試驗(yàn)組和對照組一般特征比較（±s）

表1 試驗(yàn)組和對照組一般特征比較（±s）

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2.2 試驗(yàn)組和對照組Hcy治療前后比較

治療前后血漿Hcy水平分析對比發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組經(jīng)過6個(gè)月治療后血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而對照組經(jīng)過6個(gè)月治療后血漿同型半胱氨酸（Hcy）反而有所升高，治療前后無顯著性差異，具體情況見表2。

表2 試驗(yàn)組和對照組Hcy治療前后比較（±s, μmol/L）

表2 試驗(yàn)組和對照組Hcy治療前后比較（±s, μmol/L）

注：*表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

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2.3 隨訪期間試驗(yàn)組和對照組發(fā)生心腦血管事件的情況

隨訪6個(gè)月期間兩組患者心腦血管事件發(fā)生率比較，對照組心腦血管事件發(fā)生率為21.3%，試驗(yàn)組為7.5%，試驗(yàn)組心腦血管事件發(fā)生率明顯低于對照組且差異顯著（P＜0.05），具體見表3。

表3 隨訪期間試驗(yàn)組和對照組發(fā)生心腦血管事件的情況（n, %）

2.4 不良反應(yīng)對比

隨訪期間對兩組患者血壓分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓變化無顯著性差異，但試驗(yàn)組治療12周后舒張壓顯著低于對照組。治療組中12例患者發(fā)生稍明顯的干咳，經(jīng)鑒別屬于藥物副作用，但堅(jiān)持完成了服藥和隨訪。

3 討論

西藏高原平均海拔4000米以上，在地理學(xué)中，海拔3000米以上的地區(qū)，稱之為高原地區(qū)。西藏地區(qū)獨(dú)特的自然環(huán)境和生活習(xí)俗，比如氣壓和氧分壓低而導(dǎo)致機(jī)體缺氧，食鹽日平均攝入量高，使得西藏地區(qū)的高血壓病患病率遠(yuǎn)高于全國各地。腦血管疾病已成為我國首位死亡原因，流行病學(xué)調(diào)查顯示西藏地區(qū)是腦卒中高發(fā)區(qū)，應(yīng)引起高度重視[10]。我國高血壓患者普遍存在高同型半胱氨酸（Hcy）、低葉酸、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）677TT突變高（CC.CT.TT），在引起心血管和腦血管事件發(fā)生的能控因素中，Hcy濃度＞10 μmol/L和高血壓處于前列，我國科學(xué)家把伴有血漿同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓稱之為“H型高血壓”，而在中國高血壓患者中“H型高血壓”的患者占75%，是心腦血管事件高發(fā)的重要原因。

此次研究表明，在H型高血壓患者的治療過程中，使用依那普利葉酸片對降低患者Hcy水平以及心血管和腦血管事件的發(fā)生率具有顯著的作用。試驗(yàn)組經(jīng)6個(gè)月治療后血漿中Hcy水平明顯下降，對照組血漿中Hcy水平無明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪期間兩組收縮壓變化無顯著性差異，但治療組治療12周后舒張壓均顯著低于對照組。本研究的局限性在于樣本均來自我院門診及住院患者，且樣本量較小、隨訪時(shí)間較短。為給高原地區(qū)H型高血壓患者的治療提供更多的參考依據(jù)，今后應(yīng)開展涉及面更廣的試驗(yàn)，使樣本更能代表整體。