活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

李婷 鄭寶林 葉美杏

[摘要] 目的 探討活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床效果。 方法 選擇2017年1月～2018年12月廣東省佛山市中醫(yī)院收治的RA患者85例，依照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（43例）和觀察組（42例）。對(duì)照組采用甲氨蝶呤治療，觀察組采用活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療，兩組均連續(xù)治療12周。治療后進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。比較兩組的關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、晨僵時(shí)間及雙手握力。比較兩組治療前后的類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平及治療過程中的不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)均少于治療前，晨僵時(shí)間短于治療前，雙手握力高于治療前（P < 0.05），且觀察組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后RF、ESR及CRP水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后血清MMP-1、MMP-3水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療過程中均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。 結(jié)論 活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果顯著，能明顯改善臨床癥狀，降低血清MMP-1、MMP-3水平，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;活絡(luò)通痹丸;甲氨蝶呤;療效

[中圖分類號(hào)] R274 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）07（a）-0128-05

[Abstract] Objective To explore clinical efficacy of Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods Eighty-five patients with RA admitted to Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to December 2018 were divided into control group （43 cases） and observation group （42 cases） according to the random number table method. Control group was treated with Methotrexate， while observation group was treated with Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate. Two groups were treated for 12 weeks. Clinical efficacy was evaluated after treatment. The joint swelling number， joint tenderness number， morning stiffness times and hands grip strengths were compared between two groups. The levels of rheumatoid factors （RF）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， matrix metalloproteinase-1 （MMP-1） and matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） of two groups were compared before and after treatment. The adverse reactions of two groups during treatment were compared. Results Total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the number of joint swelling and joint tenderness in two groups were less than those before treatment， the time of morning stiffness was shorter than that before treatment， and the hand grip strength was higher than that before treatment （P < 0.05）; the improvement of the above indexes in observation group was better than that in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of RF， ESR and CRP in two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and those in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. The levels of MMP-1 and MMP-3 in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the level in observation group was significantly lower than that in control group （P < 0.05）. During treatment， there was no serious adverse reactions of two groups. Conclusion Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate in the treatment of RA has a good efficacy， it can improve the clinical symptoms， reduce the serum levels of MMP-1 and MMP-3， and has good safety.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Huoluo Tongbi Pills; Methotrexate; Efficacy

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種臨床常見的全身性免疫疾病，其主要特征為全身多發(fā)性小關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)滑膜炎，臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)晨僵、腫痛，甚至畸形，能累及全身含有滑膜組織的所有關(guān)節(jié)，尤其好發(fā)于手和足部，具有病情易反復(fù)、致殘率高的特點(diǎn)[1]。RA多發(fā)生在女性群體，在我國的發(fā)病率高達(dá)0.4%，且近年來的發(fā)病率越來越高，對(duì)患者及其家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)[2]。目前，臨床治療RA主要采用控制風(fēng)濕病情和延緩風(fēng)濕病情的措施，其中甲氨蝶呤是最常用的藥物，能有效改善臨床癥狀，且有價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，然而對(duì)于部分患者的療效仍然不甚理想，且病情容易反復(fù)[3]。近年來，中醫(yī)藥在治療RA方面的應(yīng)用受到人們的廣泛關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，RA的病機(jī)為風(fēng)寒濕熱入侵機(jī)體導(dǎo)致痹阻經(jīng)絡(luò)，故治療應(yīng)以通絡(luò)活血、行氣理氣為宜[4]?；罱j(luò)通痹丸是廣東省佛山市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）自制丸劑，方中含有鹿骨、制鱉甲、川牛膝、全當(dāng)歸、制乳香、制沒藥、川芎、肉桂心、羌活、雞血藤、桑枝等多種中藥成分，有祛風(fēng)通絡(luò)、溫經(jīng)散寒、補(bǔ)益氣血之功效[5]。本研究主要探討活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入對(duì)象為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的我院85例RA患者，納入時(shí)間為2017年1月～2018年12月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)（2010年版）》中的相關(guān)規(guī)定[6];②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中的標(biāo)準(zhǔn)，且辨證分型為濕熱痹阻型;③受損關(guān)節(jié)功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí);④年齡≥18歲;⑤患者知情同意;⑥配合度好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形;②局部關(guān)節(jié)皮膚潰爛、外傷;③妊娠或哺乳期婦女;④伴有血液系統(tǒng)疾病、心肌梗死、肝腎功能障礙等嚴(yán)重內(nèi)科疾病。依照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)治療，具體為：甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：2.5 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：20161008），口服，10 mg/次，1次/周;雷公藤多苷片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：161204），口服，20 mg/次，3次/d;來氟米特（大連美羅大藥廠，規(guī)格：10 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：160820），口服，20 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合活絡(luò)通痹丸治療，該丸為我院自制丸劑，方中含有鹿骨3 g、制鱉甲10 g、川牛膝15 g、全當(dāng)歸20 g、制乳香10 g、制沒藥10 g、川芎10 g、肉桂心5 g、羌活10 g、雞血藤30 g、桑枝30 g，將上述藥物打粉，提取，烘干磨粉，混勻，加蜜糖、酒制成丸，7.5 g/丸，1丸/次，2次/d。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

①評(píng)價(jià)兩組的臨床療效。②觀察兩組的臨床癥狀情況，包括關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、晨僵時(shí)間及雙手握力。③由同一名醫(yī)師采集所有患者的靜脈血2 mL，患者需在空腹?fàn)顟B(tài)下，設(shè)置離心機(jī)參數(shù)：轉(zhuǎn)速2000 r/min、離心半徑13.5 cm、離心時(shí)間15 min，分離上清，將上清放置于冷藏環(huán)境中保存?zhèn)溆?。檢測(cè)兩組治療前后的類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）及基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平，RF、CRP水平的檢測(cè)采用免疫比濁法，檢測(cè)試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司（生產(chǎn)批號(hào)：20160815、20161027）;ESR的檢測(cè)采用魏氏法，檢測(cè)儀器為ESR-30型全自動(dòng)動(dòng)態(tài)血沉儀（生產(chǎn)批號(hào)：20150116）;MMP-1、MMP-3水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA），試劑盒均購自上海博湖生物科技有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20161024、20160709）。④觀察兩組治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①臨床控制：臨床癥狀徹底消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常;②顯效：臨床癥狀大部分消失或減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn);③有效：臨床癥狀有所減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所好轉(zhuǎn);④無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)[8]?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理軟件采用SPSS 19.0，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀情況比較

兩組治療前關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、晨僵時(shí)間和雙手握力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)均少于治療前，晨僵時(shí)間短于治療前，雙手握力高于治療前（P < 0.05），且觀察組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后RF、ESR及CRP水平比較

兩組治療前RF、ESR及CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后RF、ESR及CRP水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后血清MMP-1、MMP-3水平比較

兩組治療前血清MMP-1、MMP-3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后血清MMP-1、MMP-3水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表5。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

兩組治療過程中均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組有1例輕微胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組有1例出現(xiàn)輕微皮疹，均未給予治療措施自行消退，不影響治療方案的進(jìn)行。

3 討論

目前，RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥和血管翳的形成，甚至關(guān)節(jié)內(nèi)肌腱和韌帶的細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，引發(fā)關(guān)節(jié)功能障礙甚至喪失[9-12]。甲氨蝶呤是臨床上治療RA的最常用藥物，能通過抑制二氫葉酸還原酶和甲基轉(zhuǎn)移酶的活性來發(fā)揮免疫抑制和抗炎的作用，同時(shí)聯(lián)用非甾體類抗炎藥，能有效改善臨床癥狀，緩解病情，然而常規(guī)西藥聯(lián)用的療效并不理想[13-14]。中醫(yī)認(rèn)為，RA屬“痹癥”范疇，是由于風(fēng)寒濕熱外邪入侵機(jī)體經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)及筋骨，導(dǎo)致氣血運(yùn)營(yíng)受阻，以致筋脈關(guān)節(jié)失養(yǎng)，關(guān)節(jié)發(fā)生腫痛、僵直、酸麻、活動(dòng)障礙，故治療應(yīng)以宣痹通絡(luò)、清熱利濕為宜[15]?；罱j(luò)通痹丸中含有的鹿骨具有強(qiáng)筋骨、除風(fēng)濕之效，制鱉甲具有軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽之效，川牛膝具有通利關(guān)節(jié)、祛風(fēng)除濕、通絡(luò)活血之效，川芎、全當(dāng)歸、制乳香、制沒藥、雞血藤具有祛瘀止痛、通絡(luò)活血之效，肉桂心具有散寒止痛、活血通經(jīng)之效，羌活具有解表散寒、祛風(fēng)勝濕、活絡(luò)止痛之效，桑枝具有祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)之效。諸藥合用，共同發(fā)揮通絡(luò)活血、祛瘀止痛、通利關(guān)節(jié)之效[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）;觀察組治療后關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)均少于對(duì)照組，晨僵時(shí)間短于對(duì)照組，雙手握力高于對(duì)照組（P < 0.05）;觀察組治療后RF、ESR、CRP水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。提示活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果顯著，能明顯改善臨床癥狀。RF、ESR、CRP是常見的反映風(fēng)濕病病情的指標(biāo)，三者的水平與RA的病情程度呈正比[17]。RF最早發(fā)現(xiàn)于RA患者血清中，具有較高的敏感性，然而特異性較差，在多種免疫性疾病中都會(huì)有升高[18-19]。ESR水平的反應(yīng)遲緩，但其水平對(duì)RA病情的評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估有重要作用[20]。CRP是常見的炎性因子，其水平在RA急性期有明顯的升高，在緩解期有所降低，能用于RA的診斷和療效評(píng)價(jià)[21]?；罱j(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA有協(xié)同增效的作用，甲氨蝶呤的起效較慢，在治療開始的前幾周效果并不明顯，對(duì)臨床癥狀的緩解不甚理想，對(duì)抑制血管翳侵蝕骨的作用也較差，在治療5周后才逐漸有明顯的作用;活絡(luò)通痹丸能清除體內(nèi)風(fēng)濕、風(fēng)熱，糾正血虛以治本，從而活血化瘀、行氣理氣以治標(biāo)，在治療初期就能緩解臨床癥狀，兩種藥物階段性互補(bǔ)，協(xié)同抑制類風(fēng)濕的活動(dòng)水平，逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)損傷，從而緩解病情[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后MMP-1、MMP-3水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。提示活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，能明顯降低血清MMP-1、MMP-3水平。MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)降解的重要因子，在RA的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，其中MMP-1和MMP-3是引起軟骨降解的最主要蛋白酶，與RA密切相關(guān)[23-25]。有研究表明，早期RA血清中MMP-1和MMP-3水平與病情的嚴(yán)重程度及功能損害程度呈正相關(guān)[26-28]。因此由本研究結(jié)果推測(cè)，活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA可能通過降低血清MMP-1、MMP-3水平來發(fā)揮療效，然而具體的作用機(jī)制尚未進(jìn)行深入研究，后續(xù)將開展進(jìn)一步的研究工作。另外本研究結(jié)果顯示，兩組治療過程中均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，提示活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的不良反應(yīng)少，安全性較好。

綜上所述，活絡(luò)通痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果顯著，能明顯改善臨床癥狀，降低血清MMP-1、MMP-3水平，且安全性較好。

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（收稿日期：2020-02-19）