重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果

高爾云 崔方博 李敏

[摘要] 目的 探討重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床效果。方法 選擇2015年12月～2019年6月安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院收治的80例晚期NSCLC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，每組各40例。對(duì)照組給予多西紫杉醇、卡鉑治療，治療組給予重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療，21 d為1個(gè)化療周期，兩組均連續(xù)給予治療3個(gè)化療周期。評(píng)價(jià)并比較兩組治療后的臨床效果。比較兩組治療前后美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分及血清細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）水平和外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。比較兩組治療過程中毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。 結(jié)果 治療組總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組ECOG評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療后，兩組血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療后，對(duì)照組CD3+、CD4+水平低于治療前，CD8+水平高于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療過程中，治療組的毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，能夠改善患者體力狀況和生存質(zhì)量，下調(diào)血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平，提高機(jī)體免疫功能。

[關(guān)鍵詞] 晚期非小細(xì)胞肺癌;重組人白細(xì)胞介素-11;多西紫杉醇;卡鉑;療效

[中圖分類號(hào)] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）07（b）-0118-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 80 patients with advanced NSCLC admitted to Maanshan People′s Hospital， Anhui Province from December 2015 to June 2019 were selected and divided into the control group and the treatment group according to the random number table method， with 40 cases in each group. The control group were treated with Docetaxel and Carboplatin， while the treatment group were treated with Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin for 21 days as one chemotherapy cycle， and both groups were treated for 3 consecutive chemotherapy cycles. The clinical effect of two groups after treatment was evaluated and compared. Eastern cooperative oncology group （ECOG） scores， cytokeratin-19-fragment （CYFRA21-1）， insulin-like growth factors-1 （IGF-1）， squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag） and peripheral blood CD3+， CD4+， and CD8+ levels were compared between the two groups before and after treatment. The occurrence of toxic side effects during treatment was compared between the two groups. Results The total remission rate in the treatment group was significantly higher than that in the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. After treatment， ECOG scores of both groups were lower than those before treatment， and the treatment group was lower than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After treatment， serum CYFRA21-1， IGF-1 and SCC-Ag levels in the two groups were all lower than those before treatment， and the treatment group was lower than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in the control group were lower than those before treatment， and the levels of CD8+ were higher than those before treatment. The levels of CD3+ and CD4+ in the treatment group were higher than those before treatment， and the levels of CD8+ were lower than those before treatment. The levels of CD3+ and CD4+ in the treatment group were higher than those in the control group， and the levels of CD8+ were lower than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. During the treatment， the incidence of toxic side effects in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin has a significant clinical effect in the treatment of advanced NSCLC， which can improve the physical strength and quality of life of patients， down-regulate the serum CYFRA21-1， IGF-1 and SCC-Ag levels， and improve the immune function of the body.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer; Recombinant Human Interleukin-11; Docetaxel; Carboplatin; Effect

肺癌是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其死亡率占惡性腫瘤死亡率的25%～30%，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上[1]。NSCLC的起病隱匿，有2/3以上的患者到醫(yī)院就診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或?qū)儆诰植客砥?，喪失了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[2]。目前，臨床治療晚期NSCLC的主要方案為以鉑類為基礎(chǔ)的化療，能夠改善大多數(shù)患者的生存質(zhì)量，然而化療的毒副作用較大，影響患者機(jī)體的免疫功能，導(dǎo)致患者無法耐受化療的療程，影響治療效果[3]。重組人白細(xì)胞介素-11是一種用基因工程技術(shù)制備而成的促血小板生長(zhǎng)因子，能夠刺激巨核祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化，刺激血小板的生成，多用于實(shí)體瘤、非髓系白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療[4]。本研究探討重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果，結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月～2019年6月安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的80例晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過影像學(xué)檢查與病理組織檢測(cè)確診為NSCLC;②診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《臨床診療指南腫瘤分冊(cè)》[5]中相關(guān)規(guī)定;③病理分期為Ⅳa、Ⅳb期;④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前3個(gè)月接受過放化療治療者;②伴有其他惡性腫瘤者;③伴有心、肝、腎、腦等功能障礙者;④臨床資料不完善者;⑤精神障礙者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，每組各40例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)化療，化療方案為：治療第1天，多西紫杉醇（購自江蘇恒瑞制藥有限公司，規(guī)格：35 mg/支，批號(hào)：151013），靜脈滴注1 h，劑量為75 mg/m2;治療第2天，卡鉑（購自昆明貴研藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg/支，批號(hào)：150504），靜脈滴注，劑量為曲線下面積（AUC）=5;21 d為1個(gè)化療周期。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予重組人白細(xì)胞介素-11（購自北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司，規(guī)格：1.5 mg/支，批號(hào)：150824），皮下注射，1.5 mg加至1 mL生理鹽水中，1次/d。兩組連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 臨床療效

分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：①完全緩解（CR），臨床癥狀完全緩解，病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月;②部分緩解（PR），臨床癥狀有所緩解，病灶最大直徑及其最大垂直徑（兩經(jīng)）的乘積減少一半以上，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月;③疾病穩(wěn)定（SD），臨床癥狀改善不明顯，病灶最大直徑及其最大垂直徑（兩經(jīng)）的乘積減少一半以下，但是>1/4;④疾病進(jìn)展（PD），臨床癥狀加重，病灶最大直徑及其最大垂直徑（兩經(jīng)）的乘積增大>1/4[6]?？偩徑饴?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分 ?ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為[7]：0分，正常;1～2分，生活自理，可以化療;3～4分，生活不能自理，不可以化療;5分，死亡。評(píng)分越高表示體力狀況越差，活動(dòng)能力越差。

1.4.2 檢測(cè)指標(biāo) ?采集兩組治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血10 mL，其中5 mL靜脈血用離心機(jī)以3000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min分離血清，檢測(cè)并比較兩組治療前后血清細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）及鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）水平;另外5 mL用于檢測(cè)并比較兩組治療前后外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。

采用購自上?？道噬锟萍加邢薰镜碾p抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)試劑盒檢測(cè)血清CYFRA21-1、CA125及SCC-Ag水平（生產(chǎn)批號(hào)：2015 1021、20151109）;采用貝克曼公司的CytoFLEX型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。

1.5 安全性評(píng)價(jià)

比較兩組治療過程中毒副反應(yīng)的發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷、白細(xì)胞下降等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

治療組總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后ECOG評(píng)分比較

兩組治療前ECOG評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組ECOG評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組治療前血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

兩組治療前CD3+、CD4+及CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，對(duì)照組CD3+、CD4+水平低于治療前，CD8+水平高于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表5。

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，治療組毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表6。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，NSCLC近年來在我國的發(fā)病率越來越高，且有年輕化的趨勢(shì)，對(duì)人們的身體健康造成極大的威脅[8]。WHO數(shù)據(jù)顯示，2025年我國將成為第一肺癌大國[9]。研究顯示，NSCLC的發(fā)生發(fā)展與遺傳、二手煙、環(huán)境等多種因素有關(guān)，臨床表現(xiàn)出食欲體重下降、疲乏、呼吸困難、吐血咳嗽等不適癥狀[10]。目前，晚期NSCLC的主要治療方案為以化療為主的綜合療法，尤其是以鉑類為主的2種或3種藥物聯(lián)合化療[11]?？ㄣK屬于第二代鉑類抗癌藥物，相比于順鉑，有較輕的胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性和神經(jīng)毒性，與腫瘤細(xì)胞DNA相結(jié)合形成交叉鍵來抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，單獨(dú)應(yīng)用治療晚期NSCLC的有效率較低，在臨床多數(shù)與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用來提高療效[12-13]。多西紫杉醇屬于第三代細(xì)胞毒藥物，為半合成紫杉類藥物，能夠促進(jìn)小管聚合形成穩(wěn)定的微管、抑制小管解聚，從而減少游離小管的數(shù)量，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖的作用，使得腫瘤細(xì)胞在有絲分裂期停止而死亡[14-15]。多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC有一定的效果，能夠有效改善臨床癥狀，然而也會(huì)引起血小板減少等多種并發(fā)癥，影響治療效果[16]。重組人白細(xì)胞介素-11是一個(gè)由FDA批準(zhǔn)的唯一的具有升血小板作用的細(xì)胞因子，能夠減輕多種惡性腫瘤化療后的毒副作用[17]。本研究探討重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果，以期為臨床治療晚期NSCLC提供新的指導(dǎo)思路。

本研究結(jié)果顯示，治療組總緩解率明顯高于對(duì)照組。治療組治療后的ECOG評(píng)分明顯低于對(duì)照組。提示重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，能夠改善患者體力狀況和生存質(zhì)量。重組人白細(xì)胞介素-11是將含人白細(xì)胞介素-11融合蛋白基因的重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到大腸埃希菌，從而高效表達(dá)融合蛋白，經(jīng)一系列生物工程技術(shù)制備而成的凍干制劑，在臨床上多用于實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療。在多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療的同時(shí)聯(lián)合給予重組人白細(xì)胞介素-11治療能夠明顯減輕化療引起的不良反應(yīng)，從而提高患者的治療依從性和對(duì)化療的耐受性，有助于患者治療方案的順利實(shí)施，提高治療效果，改善患者的生存質(zhì)量和身體狀況[18]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC，能夠下調(diào)血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平。CYFRA21-1是一種細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，在肺炎、肺結(jié)核、肺支氣管炎、肺癌等多種疾病中的血清水平明顯上升，其血清水平與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系[19]。IGF-1是一種臨床常見的多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，通過腫瘤的自分泌和旁分泌產(chǎn)生，其血清水平可用于判斷肺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后[20-21]。SCC-Ag是一種經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物，最早用于鱗癌的診斷，在肝癌、肺癌等多種癌癥中也高表達(dá)[22]。由本研究結(jié)果推測(cè)，重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC可能通過下調(diào)血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平來發(fā)揮療效，然而其深入的作用機(jī)制尚未做進(jìn)一步的研究，后續(xù)將開展研究。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組。提示重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC，能夠提高患者機(jī)體的免疫功能。研究顯示，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫功能紊亂有密切聯(lián)系，監(jiān)測(cè)T細(xì)胞亞群水平能夠評(píng)價(jià)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后[23-25]。多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療的同時(shí)聯(lián)合給予重組人白細(xì)胞介素-11治療能夠提高患者的血小板水平，改善機(jī)體的體能，從而有助于免疫功能的恢復(fù)[26]。另外本研究結(jié)果顯示，治療組在治療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。提示在化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用重組人白細(xì)胞介素-11能夠減輕化療所引起的毒副反應(yīng)，有助于患者治療依從性的提高。

綜上所述，重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，能夠改善患者體力狀況和生存質(zhì)量，下調(diào)血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平，提高機(jī)體免疫功能。

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（收稿日期：2020-03-11）