托吡酯治療癲癇患兒癥狀控制效果及腦電圖的影響

張園 劉曉鳴 桑艷

[摘要] 目的 探討托吡酯治療癲癇患兒癥狀控制效果以及對患兒腦電圖產(chǎn)生的影響。 方法 選取2017年2月～2018年10月江蘇省徐州市兒童醫(yī)院診治的100例癲癇患兒為研究對象。依據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，每組50例。對照組給予奧卡西平治療，研究組給予托吡酯治療。觀察兩組臨床療效，治療前及治療6個月后癲癇計分，腦電圖、生活質(zhì)量改善情況，血清神經(jīng)肽Y（NPY）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BD-NF）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。 結(jié)果 研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療前兩組癲癇計分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），治療6個月后兩組癲癇計分低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。研究組腦電圖好轉(zhuǎn)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患兒腦電背景活動均以α波活動為主，但兩組α、θ、δ波活動率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療前兩組NPY、BD-NF水平及QOLIE-31評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療6個月后兩組NPY、BD-NF水平低于治療前，QOLIE-31評分高于治療前，且研究組NPY、BD-NF水平低于對照組，QOLIE-31評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 給予癲癇患兒托吡酯治療，可有效提高臨床治療有效性及腦電圖改善效果，使患兒生活質(zhì)量得到有效改善。

[關(guān)鍵詞] 癲癇;托吡酯;癥狀;腦電圖;生活質(zhì)量

[中圖分類號] R742.1 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0076-05

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Topiramate on symptom control and electroencephalogram in children with epilepsy. Methods From February 2017 to October 2018， 100 epileptic children who admitted to Xuzhou Children′s Hospital of Jiangsu Province were selected as objects. They were divided into the control group and the study group according to the random number table method， with 50 cases in each group. The control group was treated with Oxcarbazepine， and the study group was treated with Topiramate. The clinical efficacy of the two groups was observed. Epilepsy score before and 6 months after treatment， electroencephalogram and quality of life improvement， serum neuropeptide Y （NPY）， brain-derived neurotrophic factor （BD-NF） levels and adverse reactions were observed. Results The total effective rate in the study group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The epilepsy scores of the two groups were compared before treatment， and the difference was not statistically significant （P > 0.05）; 6 months after treatment， the epilepsy scores of the two groups were lower than those before treatment， the study group was lower than the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Electroencephalogram improvement rate in the study group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Electroencephalogram background activity of the two groups was mainly α wave activity， but there was no significant difference in the activity rates of α， θ， δ waves between the two groups （P > 0.05）. There were no significant differences in NPY， BD-NF levels and QOLIE-31 scores between the two groups before treatment （P > 0.05）. Six months after treatment， NPY and BD-NF levels in the two groups were lower than those before treatment， and the QOLIE-31 scores were higher than those before treatment， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. In addition， NPY and BD-NF levels in the study group were lower than those in the control group， and QOLIE-31 scores were higher than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Topiramate therapy in children with epilepsy can effectively improve the clinical treatment effectiveness and the effect of electroencephalogram， so as to effectively improve the quality of life of children.

[Key words] Epilepsy; Topiramate; Symptom; Electroencephalogram; Quality of life

癲癇又稱為羊癲瘋，是神經(jīng)科一種較為常見的病癥，發(fā)病原因為相關(guān)病理因素導(dǎo)致腦神經(jīng)元產(chǎn)生過度同步化放電，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常發(fā)生，進而引發(fā)疾病[1]。臨床數(shù)據(jù)顯示，在癲癇患者中，75%～80%均在兒童期發(fā)病，且患兒病情復(fù)雜[2]。目前，臨床尚無治療癲癇患兒的特效方法及藥物，疾病根治存在較大難度，通常選用長期服藥方式治療，但癥狀控制、總療效及預(yù)后均存在明顯局限。因此，如何在保證用藥安全的基礎(chǔ)上促進癲癇患兒總體治療效果獲得進一步提高，改善患兒癥狀及生活質(zhì)量成為目前癲癇治療研究領(lǐng)域的一個關(guān)鍵性問題。本研究主要探討托吡酯應(yīng)用于癲癇患兒的治療效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月～2018年10月江蘇省徐州市兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）接受診治的100例癲癇患兒為研究對象。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組50例。對照組，男30例，女20例;年齡2～12歲，平均（6.4±1.7）歲;病因：遺傳因素或代謝障礙19例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染15例，先天性腦發(fā)育不全14例，顱腦外傷2例;疾病分類：復(fù)雜部分性發(fā)作31例，單純部分性發(fā)作19例;病程3個月～2年，平均（10.4±4.2）個月。研究組，男32例，女18例;年齡3～11歲，平均（6.6±1.3）歲;病因：遺傳因素或代謝障礙20例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染16例，先天性腦發(fā)育不全13例，顱腦外傷1例;疾病分類：復(fù)雜部分性發(fā)作32例，單純部分性發(fā)作18例;病程2個月～2年，平均（10.8±4.0）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟協(xié)會癲癇和癲癇綜合征的分類[3]，結(jié)合臨床特征、病史、腦電圖及CT、核磁共振成像檢查結(jié)果進行綜合考慮確診;②屬于部分性癲癇發(fā)作，是研究所用藥物適宜人群;③家屬在知曉研究目的及可能存在風(fēng)險的前提下簽署知情同意書，自愿同意患兒參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有飲食失調(diào)癥、凝血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;②有腎、肝功能性疾病者;③感染性疾病、急慢性炎癥、顱內(nèi)占位性病變者;④近期出現(xiàn)過中樞神經(jīng)系統(tǒng)或全身感染，未伴有頭部創(chuàng)傷、腦梗死等對臨床療效評估產(chǎn)生影響的癥狀者;⑤有研究所用藥物過敏史者。

1.2 方法

對照組給予奧卡西平（北京四環(huán)制藥有限公司，生產(chǎn)批號：153124）治療，用藥方法如下：患兒首次口服藥物劑量為5 mg/kg，2次/d，每周逐漸將劑量增加5～10 mg/（kg·d），最大使用量不超過48 mg/（kg·d）。研究組給予托吡酯（西安楊森制藥有限公司，生產(chǎn)批號：020555）治療，用藥方法如下：藥物使用初始劑量為0.5 mg/kg，口服，2次/d，連續(xù)服藥5 d后逐漸將增加劑量，每3～6 d增加劑量控制在1 mg/（kg·d），患兒治療的目標(biāo)劑量為5 mg/（kg·d）。兩組均持續(xù)治療6個月。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照患兒癲癇樣波減少程度評估癥狀控制[5]。經(jīng)6個月藥物治療后，患兒癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少100%，且超過1年未發(fā)作，判定為控制;治療后患兒發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥75%，或發(fā)作間隔時間超過半年，判定為顯效：發(fā)作頻次較治療前減少50%～<75%，或者發(fā)作持續(xù)時間縮短6個月以上，且癥狀改善明顯，判定為有效;較治療前，發(fā)作頻次減少<50%，或進一步加重，判定為無效?？傆行?（控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前及治療6個月后癲癇計分評估，內(nèi)容包含意識狀態(tài)、意識障礙持續(xù)及強直持續(xù)、陣攣或抽搐持續(xù)時間，分?jǐn)?shù)越高，提示癥狀越嚴(yán)重。②觀察兩組治療及治療6個月后腦電圖改善情況[6]：治療后，腦電圖顯示癇樣放電全部消失，判定為正常;癇樣放電較治療前減少>50%，判定為明顯好轉(zhuǎn);癇樣放電較治療前減少25%～50%，判定為好轉(zhuǎn);癇樣放電較治療前減少<25%，或者癇樣放電有增無減，判定為無變化。總好轉(zhuǎn)率=（正常+明顯好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。同時通過腦電圖腦波測量儀行腦電背景活動測定。③治療前及治療6個月后抽取患兒清晨空腹靜脈血作為樣本，選用瑞士羅氏全自動生化分析儀行血清神經(jīng)肽Y（NPY）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BD-NF）水平檢測。④選用癲癇患者生活質(zhì)量量表-31（QOLIE-31）[7]評估患兒生活質(zhì)量，總分越高，提示生活質(zhì)量越好。⑤觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床效果及癲癇計分比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療前兩組癲癇計分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），治療6個月后兩組癲癇計分低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組腦電圖改善情況及腦電圖背景活動比較

研究組腦電圖總好轉(zhuǎn)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患兒腦電背景活動均以α波活動為主，但兩組α、θ、δ波活動率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 兩組血清NPY、BD-NF水平及QOLIE-31評分比較

治療前兩組NPY、BD-NF水平及QOLIE-31評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療6個月后兩組NPY、BD-NF水平低于治療前，QOLIE-31評分高于治療前，且研究組NPY、BD-NF水平低于對照組，QOLIE-31評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組治療期間發(fā)生不良反應(yīng)6例（12.00%），其中惡心嘔吐3例，嗜睡2例，頭痛1例，癥狀均為輕度，且多數(shù)為一過性;研究組治療期間發(fā)生不良反應(yīng)4例（8.00%），其中惡心2例，嗜睡2例，癥狀也均為輕度，可自行緩解。兩組不良反應(yīng)均未對疾病治療及預(yù)后效果產(chǎn)生影響。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.444，P > 0.05）。

3 討論

癲癇發(fā)病機制表現(xiàn)為機體腦神經(jīng)元過度同步放電進而引發(fā)短暫性、反復(fù)發(fā)作的一種嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。臨床資料顯示，與成年人比較，兒童癲癇發(fā)生率要高出約15倍，其發(fā)病率為1.3%～3.8%[8]。癲癇發(fā)生后，患兒在感覺、運動、行為、自主神經(jīng)等方面均會出現(xiàn)不同程度的功能障礙，臨床癥狀主要表現(xiàn)為全身出現(xiàn)突發(fā)性強直痙攣，同時出現(xiàn)上瞼抬起、意識喪失、尿失禁、瞳孔散大、舌咬傷等情況。病情發(fā)作的時間較短，通常為1～2 min。如果癲癇患兒未能接受及時有效治療，癥狀無法得到有效控制，隨著病情不斷加重，患兒身心健康狀況受到嚴(yán)重影響。因此，對癲癇患兒安全、有效的治療方式進行研究，使患兒治療后各功能得到更好改善，提高其生活質(zhì)量一直是臨床研究的一個重難點課題。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，臨床上應(yīng)用于癲癇的措施和方法獲得不斷改進，小兒癲癇臨床治療的整體效果得到很大提升。癲癇患兒長時間接受有效措施進行治療，超過70%患兒病情可得到良好控制，但還是有部分患兒療效及預(yù)后較差，生活自理能力及生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，給家庭及社會造成巨大負(fù)擔(dān)[9]?，F(xiàn)階段，臨床上主要選用長期服藥方式治療癲癇患兒，控制患兒癥狀，改善其相關(guān)臨床指標(biāo)，奧卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯等均為目前癲癇患兒臨床治療中應(yīng)用較為普遍的抗癲癇藥物[10]。奧卡西平及其代謝物羥基衍生物，主要是通過改變神經(jīng)元興奮性基本介質(zhì)活性的方式發(fā)揮調(diào)控腦電壓以及神經(jīng)介質(zhì)離子通道的作用，進而阻斷腦細(xì)胞電壓依賴性鈉通道，避免病灶異常放電的散布范圍進一步擴大[11]。但有臨床研究結(jié)果顯示，奧卡西平應(yīng)用于癲癇癥治療的范圍存在明顯局限性，與其他抗癲癇藥物聯(lián)合使用可獲得更理想效果[12]。

托吡酯屬于目前臨床上應(yīng)用較為普遍的一種新型抗癲癇藥物。藥物應(yīng)用于癲癇患兒臨床治療時，主要通過對電壓依賴的鈉離子或鉀離子通道產(chǎn)生有效抑制，防止離子在神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)外同步流動引發(fā)放電，發(fā)揮癥狀控制效果[13]。同時，托吡酯在應(yīng)用過程中能夠?qū)Ζ冒被∷峄钚援a(chǎn)生顯著影響，提高神經(jīng)元細(xì)胞膜間活化的γ氨基丁酸水平，進而促進神經(jīng)元細(xì)胞閾電位提升，降低電沖動傳導(dǎo)，最終發(fā)揮癥狀控制效果[14]。已有基礎(chǔ)研究結(jié)果[15]顯示，托吡酯應(yīng)用于癲癇治療，進入體內(nèi)后無首次濾過效應(yīng)，吸收速度較快，藥物能夠靶向發(fā)生作用，對谷氨酸引起的神經(jīng)興奮性增加產(chǎn)生顯著抑制，緩解癥狀。秦娜等[16]研究顯示，托吡酯應(yīng)用于小兒癲癇治療，效果確切，患兒臨床癥狀及體征均獲得較大程度好轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對照組，且患兒癲癇計分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。提示托吡酯應(yīng)用于癲癇患兒臨床治療，可獲得更理想的癥狀控制效果，使患兒臨床癥狀及體征獲得更大程度改善，與Lima 等[17]研究結(jié)果保持良好一致性?？拱d癇藥物在使用過程中會對使用者腦電波產(chǎn)生一定影響，而腦電背景發(fā)生異常改變、慢波活動明顯增加均可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)不同程度認(rèn)知功能障礙[18]。葉靜萍[19]研究顯示，給予癲癇患兒左乙拉西坦或奧卡西平治療時，患兒α波的相對功率明顯增加，δ、θ波的相對功率則明顯降低。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒腦電背景活動均以α波活動為主，且α、θ、δ波活動率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。提示奧卡西平、托吡酯用于癲癇患兒治療均不會對腦電背景產(chǎn)生明顯影響。研究組腦電圖總好轉(zhuǎn)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.862，P < 0.05），提示托吡酯在腦電圖改善方面發(fā)揮更確切的效果。BD-NF、NPY均可對神經(jīng)元異常放電產(chǎn)生影響，進而使癲癇發(fā)生或病情加重。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后研究組NPY、BD-NF水平低于治療前，且NPY、BD-NF水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。提示托吡酯可抑制NPY、BD-NF表達，其機制可能是該藥對神經(jīng)元局部細(xì)胞膜鈉離子以及鉀離子通道開放產(chǎn)生有效抑制，進而發(fā)揮血清BD-NF、NPY抑制效果[20-21]。王薇等[22]研究結(jié)果顯示，托吡酯用于小兒癲癇的臨床治療，總有效率超過80%，與普通光譜抗癲癇藥物比較，該藥治療總有效率提高約25%，更有助于患兒生活質(zhì)量改善。本研究結(jié)果顯示，研究組患兒治療6個月后QOLIE-31評分顯著高于對照組（P < 0.05），提示研究組患兒經(jīng)治療后生活質(zhì)量高于對照組。

綜上所述，給予癲癇患兒托吡酯治療，可有效提高癥狀控制效果，使患兒腦電圖、臨床指標(biāo)獲得顯著改善，對總體療效及患兒生活質(zhì)量提高具有重要意義。

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（收稿日期：2019-11-13）