IgE在濕疹發(fā)病中的作用機制

譚漢旭 王文革

[摘要] 免疫球蛋白E（IgE）在濕疹等許多自身過敏性疾病的發(fā)病機制中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，IgE主要通過其在肥大細胞、嗜堿性細胞等細胞上的高親和力受體FcεRⅠ及低親和力受體FcεRⅡ（CD23）發(fā)揮作用，此外還能通過半乳糖凝集素-3信號通路活化肥大細胞和嗜堿性細胞，最終導致自身免疫性疾病的發(fā)生。本文對近期相關(guān)文獻進行綜述，對IgE在濕疹等自身免疫相關(guān)性疾病中發(fā)揮的作用和可能發(fā)病機制進行分析，以期為日后藥物研發(fā)和臨床工作提供指導。

[關(guān)鍵詞] 免疫球蛋白E;FcεRⅠ;CD23;半乳糖凝集素-3;濕疹;特應(yīng)性皮炎;自身過敏性疾病

[中圖分類號] R758.23 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0034-04

[Abstract] Immunoglobulin E （IgE） plays an important role in the pathogenesis of many autoallergic diseases such as eczema. The study found that the IgE play a role mainly through its high affinity receptor FcεRⅠand low affinity receptors epsilon FcεRⅡ （CD23） in mast cells and basophilic cells， In addition， mast cells and basophilic cells can be activated by the galactosin-3 signaling pathway， eventually lead to the occurrence of autoimmune diseases. This paper reviews the recent literature and analyzes the role and possible pathogenesis of IgE in autoimmune diseases such as eczema， in order to provide guidance for future drug development and clinical work.

[Key words] Immunoglobulin E; FcεRⅠ; CD23; Galectin-3; Eczema; Atopic dermatitis; Autoallergic diseases

濕疹（atopic dermatitis，AD）是一種常見的過敏性疾病，以慢性反復的皮膚炎癥和瘙癢為特點。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有5%的成年人和10%的兒童受到這種疾病的困擾[1]。目前學術(shù)界主流觀點認為，濕疹的發(fā)病是在遺傳因素的基礎(chǔ)上，由于變應(yīng)原進入和微生物定植，形成皮膚異常免疫反應(yīng)和炎癥。這種異常的免疫反應(yīng)涉及如朗格漢斯細胞和皮膚樹突細胞對變應(yīng)原的提呈、Th2為主的異常免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)性T細胞功能障礙、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）過度產(chǎn)生和嗜酸粒細胞增高等多個環(huán)節(jié)[2]，而IgE在其中扮演著重要的角色。

IgE在正常人的血清中含量極微，能在不同的組織和器官中引起炎癥免疫反應(yīng)，在過敏性疾病中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，約有80%的濕疹患者測得血清IgE水平升高[3]，這部分患者與血清IgE水平正常的濕疹患者比較，F(xiàn)LG基因的突變程度、皮膚屏障功能受損程度及疾病的嚴重程度均有所增加。IgE主要通過其在肥大細胞、嗜堿性粒細胞等細胞上的高親和力受體FcεRⅠ及低親和力受體FcεRⅡ（CD23）發(fā)揮作用。FcεRⅠ與IgE結(jié)合后會激活細胞，促使其釋放預先形成的介質(zhì)，并產(chǎn)生其他炎性細胞因子，如組胺、腫瘤壞死因子和白三烯等。而FcεRⅡ（CD23）則以誘導形式存在于B細胞、T細胞、DC細胞、單核細胞、巨噬細胞等免疫細胞中，F(xiàn)cεRⅡ有助于調(diào)節(jié)IgE的合成，并在抗原呈遞中發(fā)揮作用。

1 IgE介導自身過敏的遺傳基礎(chǔ)

除了PLA2G7、MS4A2、IL4R、白細胞介素（IL）-10、IL12RB1、STAT4/6、細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和GATA3等廣為人知的與過敏有關(guān)的基因位點外，近來的研究還發(fā)現(xiàn)了許多能獨立于外部刺激調(diào)節(jié)IgE產(chǎn)生的等位基因，如Weidinger等[4]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CER1A基因多態(tài)性對總IgE水平影響最大，而RAD50和STAT6的影響則較小。

此外，IgE的濃度變化還與IL21R基因啟動子的多態(tài)性相關(guān)，IL21R基因中的-83T-C啟動子多態(tài)性能改變在γ干擾素（IFN-γ）刺激下的IgE合成反應(yīng)。在小鼠模型中敲除IL-21后，免疫反應(yīng)產(chǎn)生的IgE水平上升，而相比之下，人類IL21R基因的功能缺陷則會導致嚴重的原發(fā)性免疫缺陷疾病[5]。Chalubinski等[6]還發(fā)現(xiàn)，在機體對外源性化學物質(zhì)（如β2受體激動劑和糖皮質(zhì)激素）的應(yīng)答中，β2腎上腺素受體基因啟動子的多態(tài)性對調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生有重要影響。

IgE合成基因的調(diào)控十分復雜，近年來，隨著現(xiàn)代深度測序技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了越來越多與特應(yīng)性風險相關(guān)并影響IgE水平的基因突變。如Kabesch等[7]對IL4基因進行測序，發(fā)現(xiàn)了14種新的基因多態(tài)性，遠超此前所發(fā)現(xiàn)的2種。另外，目前關(guān)于IgE和HLA多態(tài)性的研究還相當匱乏，但IgE能通過免疫復合物參與抗原的攝取，并通過MHCⅡ類分子向CD4細胞表達，因此，HLA基因型極有可能與IgE的調(diào)控相關(guān)，但具體機制尚待進一步研究。

2 IgE抗體的細胞和分子效應(yīng)

在有關(guān)IgE抗體的研究中，肥大細胞和嗜堿性粒細胞往往因其表達高水平的FcεRⅠ而受到關(guān)注，但實際上其他受體如FcεRⅡ（CD23）和半乳糖凝集素-3（Galectin-3）同樣能與IgE結(jié)合并誘導細胞應(yīng)答。FcεRⅡ可通過裂解為IgE-BF/sCD23調(diào)節(jié)IgE生成，而Galecti-3則能與包括IgE和FcεRⅠ在內(nèi)的多種細胞表面和細胞外基質(zhì)蛋白相互作用，并最終促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化。這兩種受體在自身過敏性疾病的發(fā)展中均具有重要意義。

2.1 FcεRⅠ信號通路

FcεRⅠ是一種異型多聚復合物，一般以αβγ2四聚體或αγ2三聚體的形式存在機體中。α亞基不包含胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導基序，但它能與IgE以極高的親和力相結(jié)合（Ka ≈ 1010 L/mol）;β亞基是包含一個免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motive，ITAM）的4次跨膜受體;而兩個γ亞基各自則包含一個ITAM[8]。以αβγ2形式表達的FcεRⅠ主要存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞中，而以αγ2形式表達的FcεRⅠ則可見于多種細胞中，如DC細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞等。由于其對IgE的高親和力，F(xiàn)cεRⅠ通常與單體IgE相結(jié)合，只有當多價抗原與IgE結(jié)合引起至少2個以上的FcεRⅠ交聯(lián)時，才會觸發(fā)信號級聯(lián)，導致肥大細胞和嗜堿性細胞脫顆粒。這些顆粒包括趨化因子受體，如漿細胞樣DC細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）上的CCR7和嗜堿性細胞上的選擇素CD62L，以及pDCs上的共刺激分子，如CD83和CD86。此外，自身免疫性IgE能更高效地激活pDCs，并在FcγRⅡA的共同作用下進一步增強與IgG的協(xié)同作用，即使在濃度比IgG低幾個數(shù)量級時，也能促進B細胞的增殖和漿細胞的分化[9]。此外，F(xiàn)cεRⅠ還參與誘導IL-16在朗格漢斯細胞中的表達，而IL-16正是CD4+T細胞、DC細胞和嗜酸性粒細胞的趨化因子。因此，自身免疫性IgE可能會加重如濕疹等過敏性疾病的嚴重程度。

肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面上結(jié)合的IgE能增強FcεRⅠ的表達，使其能結(jié)合更多的IgE，從而降低抗原誘導的細胞激活的閾值[10]，這對于血清和組織IgE水平升高的濕疹患者具有重要的意義?？笽gE抗體的治療不僅可以降低血清IgE水平，而且還會降低FcεRⅠ在DC細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞上的表達[11]。此外，F(xiàn)cεRⅠ結(jié)合的IgE可以促進肥大細胞的存活和遷移，某些IgE甚至還能以抗原非依賴性的方式誘導肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒和釋放細胞因子[12]。

IgE在與FcεRⅠ結(jié)合和抗原交聯(lián)后會被迅速中和[13]。一方面，血清中的游離IgE會被DC細胞和單核細胞清除;另一方面，當交聯(lián)發(fā)生時，自身抗原會被中和并刺激如TLR等細胞內(nèi)的模式識別受體。在pDCs中，針對dsDNA的IgE自身抗體被中和并定向到噬菌體系統(tǒng)，其中TLR9被激活以介導INF-α、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α等炎性細胞因子的生成。被中和的IgE還可經(jīng)由嗜堿性粒細胞、皮膚朗格漢斯細胞和DC細胞通過MHCⅡ類分子呈遞給幼稚T淋巴細胞并誘導Th2類細胞的產(chǎn)生。此外，CD1c+DC細胞能交叉表達內(nèi)源性抗原并誘導細胞毒性CD8+細胞產(chǎn)生，而Th2細胞則能有效地抑制這一作用[14]。而在單核細胞上，F(xiàn)cεRⅠ誘導的是抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）而非抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytic activities，ADCP），但后者與FcεRⅡ的結(jié)合密切相關(guān)。

近年來，Dehlink等[15]發(fā)現(xiàn)了一種由單個α亞基組成可溶性的FcεRⅠ（soluble FcεRI，sFcεRI），體外實驗表明，sFcεRⅠ產(chǎn)生于細胞與FcεRⅠ的結(jié)合過程中，但其在體內(nèi)產(chǎn)生的機制尚未明確。sFcεRⅠ能以1∶1的比例與IgE結(jié)合，和膜結(jié)合的FcεRⅠ具有相似的親和力，因此可作為游離IgE和IgE介導的細胞活化的可溶性調(diào)節(jié)物，并在一定程度上阻止IgE與細胞受體的結(jié)合，使FcεRⅠ的表達水平下調(diào)。用sFcεRⅠ進行的體內(nèi)外實驗表明，其對肥大細胞和嗜堿性粒細胞具有抑制性作用，但它在自身過敏性疾病中的作用機制仍有待明確。

2.2 FcεRⅡ（CD23）信號通路

目前，有關(guān)IgE介導的免疫反應(yīng)研究大都集中在肥大細胞或嗜堿性粒細胞和FcεRⅠ信號轉(zhuǎn)導上，然而，IgE的低親和力受體FcεRⅡ，即CD23，在調(diào)節(jié)IgE生成以及T細胞抗原呈遞方面亦具有重要作用。

CD23廣泛分布在上皮細胞、B細胞、T細胞、朗格漢斯細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞等多種細胞上，它屬于依賴Ca2+結(jié)合碳水化合物的C型凝集素，其C端頭部含有3個凝集素同源區(qū)，雖然單個CD23凝集素同源區(qū)與IgE-Fc結(jié)合的親和力較低，但3個同源區(qū)同時與IgE結(jié)合時會形成一個與FcεRⅠ親和力相當?shù)模↘a ≈ 108～109 L/moL）的強結(jié)合域。CD23易被人解整合素樣金屬蛋白酶10（ADAM10）酶解，形成多種形式的CD23可溶性片段，而且所有的裂解片段均保留IgE的結(jié)合位點，因此它們又被稱為IgE結(jié)合因子（IgE-bingding factor，IgE-BF），而Bansal等[16]發(fā)現(xiàn)，IgE-BF存在于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病中。除IgE外，CD23還能與CD21、CD18/CD11b、CD18/CD11c、MHC-Ⅱ、卵裂素受體等多種配體相互作用，并對其功能產(chǎn)生影響[17]。如sCD23（三聚體）能通過與CD21結(jié)合促進IgE產(chǎn)生，膜結(jié)合的CD23則能與IgE相互作用誘發(fā)負反饋調(diào)節(jié)[18]，而濕疹等自身過敏性疾病的發(fā)生很可能與CD23這種調(diào)節(jié)B細胞分泌IgE的能力密切相關(guān)。

CD23結(jié)合的IgE-抗原復合物還可以通過促進抗原呈遞（facilitated antigen presentation，F(xiàn)AP）途徑呈遞給T細胞。在FAP中，與抗原結(jié)合的IgE-CD23分子被轉(zhuǎn)運到MHCⅡ類分子上，再由MHCⅡ類分子提呈到B細胞表面，而被活化的CD23+B細胞則能以BCR非依賴性的方式直接向T細胞呈遞抗原。由于FAP跳過了抗原與BCR結(jié)合的過程，致使B細胞最終產(chǎn)生針對CD23內(nèi)化抗原表位的特異性抗體，即造成了表位擴展[18]。表位擴展可以發(fā)生在分子內(nèi)部或分子間，是機體在抵御外來病原體入侵中以最有效的攻擊方式，對多種異己表位產(chǎn)生應(yīng)答的表現(xiàn)。但這種對外來抗原表位的防御反應(yīng)若擴展到對自身抗原的異常應(yīng)答，便可產(chǎn)生自身表位特異性的抗體和淋巴細胞，成為自身免疫病的重要發(fā)病機制之一。經(jīng)由CD23-MHC-Ⅱ軸的抗原表達效率與FcγRs介導的DC細胞的抗原表達效率相當，效率遠遠高于經(jīng)由BCR呈遞的途徑。當自身抗原和病原體的表位在序列和/或構(gòu)象上相似，而針對抗病原體的IgE（IgEPATH）又能與自身抗原結(jié)合時，這種情況尤其值得關(guān)注[19]。低親和力的IgEPATH與自身抗原的相互作用可通過FAP依賴性的表位擴展影響高親和力的IgE自身抗體，對于濕疹等與IgE自身抗體有關(guān)的免疫性疾病來說，B細胞的表位擴展可能是推動疾病進展的一個重要因素。

在單核細胞和巨噬細胞上，CD23還參與誘導一氧化氮合酶和促炎細胞因子，并介導靶細胞的IgE依賴性吞噬作用，這提示其可用于癌癥等疾病的免疫治療[20]。在腫瘤組織中可發(fā)現(xiàn)針對腫瘤抗原的IgE抗體，提示這些自身抗體還具有抑制腫瘤的作用。

2.3 Galectin-3信號通路

Galecti-3是一種分泌型凝集素，含有與非凝集素連接域相連的糖結(jié)構(gòu)識別域，形成一種類似IgM分子的五聚體結(jié)構(gòu)。Galectin-3廣泛表達于上皮細胞和免疫細胞中，參與多種生物學過程如細胞生長、黏附、分化、血管生成和凋亡。Galecti-3能與包括IgE和FcεRⅠ在內(nèi)的多種細胞表面和細胞外基質(zhì)蛋白相互作用，對不同糖基化的IgE亞型有不同的結(jié)合能力[21]。而正因為這種與IgE和FcεRⅠ結(jié)合的能力，Galecti-3能通過IgE依賴性或非依賴性的途徑激活肥大細胞和其他表達FcεRⅠ和/或IgE的細胞，并促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化。在自身免疫性疾病中，血清和組織中Galecti-3水平升高，可促進自身IgE誘導的炎性反應(yīng)。然而，亦有研究[22]指出Galecti-3對免疫系統(tǒng)的影響與其交聯(lián)IgE和FcεRⅠ的能力無關(guān)，因此它在自身免疫性疾病中的作用仍有待進一步研究。

3 結(jié)語

濕疹的發(fā)病機制非常復雜，而IgE在其中扮演了重要的角色。濕疹患者的血清中大多可以檢測出數(shù)種自身抗原及其自身IgE抗體，與病程進展、嚴重程度及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。對IgE的研究有助于在疾病的診斷、評估及靶向治療過程中提供更切實的依據(jù)。目前仍需進行深入的實驗研究以探明濕疹與IgE相關(guān)的致病機制，為日后藥物研發(fā)和臨床工作提供指導。

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