血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)老年急性腦梗死的臨床療效及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

張應(yīng)魏 容瓊文 貝寧 陳元椿

(1海南省干部療養(yǎng)院(海南省老年病醫(yī)院)內(nèi)科，海南 ?？?571100；2海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

急性腦梗死(ACI)是中老年人常見病和多發(fā)病，近年來(lái)ACI發(fā)病率、死亡率及病殘率均逐年增加〔1〕，流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)住院ACI患者發(fā)病后1、3、12個(gè)月病死率分別為3.30%～5.20%、9.00%～9.60%、11.40%～15.40%，發(fā)病后3、12個(gè)月殘疾率為34.50%～37.10%、33.40%～44.60%〔2，3〕。ACI極大程度損傷腦組織神經(jīng)功能，降低患者自理能力及生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。積極的治療可減輕神經(jīng)損傷程度，改善患者預(yù)后，藥物治療是目前ACI主要治療手段，包括溶栓、擴(kuò)張血管、清除氧自由基等藥物。血塞通是我國(guó)治療ACI常用的藥物，與西醫(yī)藥物相比具有更高的安全性，在輔助治療ACI方面療效值得肯定〔4〕。依達(dá)拉奉是高氧自由基清除劑，用于緩解ACI發(fā)生后氧自由基堆積導(dǎo)致的神經(jīng)損傷〔5〕。目前血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)ACI患者血流動(dòng)力學(xué)影響的報(bào)道較為少見，血塞通與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療是否能改善老年患者腦血流灌注使患者受益尚值得探討。本研究設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)老年ACI的療效及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議頒布的各類腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，并經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)；②首次診斷ACI；③入組前未接受抗凝、溶栓、抗纖等治療；④依從性良好；⑤知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦血管疾病或伴其他顱內(nèi)疾??；②嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；③合并肝、肺、腎等重要臟器功能障礙；④合并惡性腫瘤、免疫性疾??；⑤對(duì)本研究過(guò)敏或存在禁忌證；⑥依從性差，中途退出本研究者。選擇2018年1月至2019年1月海南省老年病醫(yī)院院神經(jīng)內(nèi)科收治的130例ACI患者，患者入院后均采集病史、進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)科?？企w格檢查，積極完善實(shí)驗(yàn)室和影像相關(guān)檢查，根據(jù)CT/MRI結(jié)果確定梗死部位、大小，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)估。將患者隨機(jī)分為兩組各65例，觀察組男38例，女27例，年齡65～78歲，平均(69.51±5.72)歲；發(fā)病至就診時(shí)間0.1～6.0 h，平均(4.20±1.75)h；梗死部位：額葉9例，額顳葉7例，頂枕葉15例，基底節(jié)區(qū)25例，腦干9例；病變大小：大梗死(直徑>310 cm并累及2個(gè)腦解剖部位)18例，小梗死(直徑115～310 mm)26例，腔隙性梗死(直徑<115 mm)21例；NIHSS評(píng)分7～21分，平均(15.02±4.42)分。對(duì)照組男37例，女28例，年齡63～79歲，平均(70.31±5.88)歲；發(fā)病至就診時(shí)間0.2～7.0 h，平均(4.31±1.63)h；梗死部位：額葉10例，額顳葉9例，頂枕葉13例，基底節(jié)區(qū)27例，腦干6例；病變大?。捍蠊Ｋ?5例，小梗死29例，腔隙性梗死21例；NIHSS評(píng)分7～25分，平均(15.05±4.09)分。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意簽署同意書。

1.2方法 患者入院后均采取抗血小板聚集、降糖、降壓、預(yù)防腦水腫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。對(duì)照組靜脈滴注依達(dá)拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031342)30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，2次/d，連續(xù)治療2 w。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，靜脈滴注血塞通注射液(黑龍江省珍寶島制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z23020787)400 mg+5%葡萄糖注射液250 ml，1次/d，連續(xù)治療2 w。

1.3觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)〔6〕：痊愈：NIHSS評(píng)分減少90%～100%，殘疾程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～89%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%為進(jìn)步；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少或增加<18%；惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%或死亡。顯效率=(基本治愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%；總有效率=(總例數(shù)-無(wú)效例數(shù)-惡化例數(shù))×100%。②治療前后采用NIHSS從意識(shí)水平、視力、運(yùn)動(dòng)、感覺、語(yǔ)言等11項(xiàng)內(nèi)容評(píng)定臨床神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS評(píng)分為0～42分，NIHSS評(píng)分<6分為輕度神經(jīng)功能損傷；6分≤NIHSS<14分為中度神經(jīng)功能損傷；NIHSS評(píng)分≥14分為重度神經(jīng)功能損傷〔7〕。改良RANKIN量表(MRS)〔8〕評(píng)分評(píng)價(jià)患者殘疾程度，分為0～5共6個(gè)等級(jí)，0～1分為明顯殘疾，2分輕度殘疾，3分中度殘疾，4分重度殘疾，5分嚴(yán)重殘疾。改良Barthel指數(shù)(MBI)從入廁、吃飯、轉(zhuǎn)移、穿衣、上下樓梯等評(píng)價(jià)患者日常生活能力，得分0～100分，0～20分極度嚴(yán)重功能障礙，25～45分嚴(yán)重功能障礙，50～70分中度功能障礙，75～95分輕度功能障礙，100分生活自理〔9〕。③治療前后應(yīng)用經(jīng)顱彩色多普勒超聲檢測(cè)儀檢查頸總動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張期末血流速度(EDV)及血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)指標(biāo)。采用全腦血管數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)情況，并根據(jù)側(cè)支循環(huán)開放途徑進(jìn)行分級(jí)〔10〕：1級(jí)，前交通動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成，2級(jí)，眼動(dòng)脈逆流、軟腦膜動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成，3級(jí)出現(xiàn)新生血管。④觀察兩組治療期間藥物相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效對(duì)比 觀察組顯效率〔51例(78.46%)，痊愈30例、顯著進(jìn)步21例、進(jìn)步8例、無(wú)效6例〕、總有效率〔59例(90.76%)〕均明顯高于對(duì)照組〔39例(60.00%)，痊愈23例，顯著進(jìn)步16例、進(jìn)步14例、無(wú)效12例，53例(81.54%)；χ2=5.200,P=0.023,χ2=6.104,P=0.013〕。

2.2兩組NIHSS、MRS、MBI評(píng)分對(duì)比 兩組治療前NIHSS、MRS、MBI評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分均明顯下降(P<0.05)，MBI評(píng)分明顯增高(P<0.05)，觀察組治療后NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，MBI評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS、MBI評(píng)分比較分,n=65)

2.3兩組血流動(dòng)力學(xué)對(duì)比 兩組治療前頸總動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈血流PSV、EDV、PI對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療后兩組頸總動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈血流PSV、EDV明顯增加，PI明顯降低(均P<0.05)，觀察組治療后頸總動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈血流PSV、EDV明顯高于對(duì)照組，PI明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組頸總動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈血流指標(biāo)對(duì)比

2.4兩組腦側(cè)支循環(huán)分級(jí)對(duì)比 兩組治療前腦側(cè)支循環(huán)分級(jí)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后腦側(cè)支循環(huán)分級(jí)2、3級(jí)占76.92%，對(duì)照組占60.00%，兩組治療后腦側(cè)支循環(huán)分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腦側(cè)支循環(huán)分級(jí)對(duì)比〔n(%),n=65〕

2.5并發(fā)癥 兩組治療期間均未出現(xiàn)1例肝腎功能損害，觀察組出現(xiàn)1例噯氣、1例頭暈，對(duì)照組3例惡心，2例頭暈，兩組藥物相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.08% vs 7.69%，χ2=1.359，P>0.05)。

3 討 論

ACI是腦組織血液供應(yīng)異常導(dǎo)致的腦缺血性疾病，起病急、病情發(fā)展迅速，若不及時(shí)治療可遺留永久性的神經(jīng)損傷和功能障礙。動(dòng)脈粥樣硬化是ACI發(fā)病的主要因素之一，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致腦血管狹窄或閉塞、低血流動(dòng)力學(xué)和微栓子清除障礙〔11〕，最終導(dǎo)致ACI的發(fā)生。ACI后大量超氧化物自由基的產(chǎn)生是造成神經(jīng)損傷的主要原因之一，氧自由基損傷神經(jīng)細(xì)胞、細(xì)胞膜，影響大腦神經(jīng)元活性，且作為炎癥反應(yīng)啟動(dòng)因子，可促進(jìn)炎癥因子釋放，加重炎癥反應(yīng)損傷〔12〕。早期靜脈溶栓，疏通血管，改善大腦血流動(dòng)力學(xué)，恢復(fù)腦組織供血可達(dá)到治療效果。因此ACI治療重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)以血管再通、清除自由基保護(hù)神經(jīng)為主。

依達(dá)拉奉是一種以過(guò)氧自由基靶向的低分子抗氧化劑，可阻斷氧自由基介導(dǎo)的腦損傷，抑制ACI發(fā)生再灌注時(shí)所引起的腦水腫，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元壞死，增強(qiáng)缺血神經(jīng)元存活能力，為腦細(xì)胞恢復(fù)及血流再通爭(zhēng)取時(shí)間〔13〕。依達(dá)拉奉具有較強(qiáng)親脂性和親水性，且分子量小可穿過(guò)血-腦脊液屏障，確保藥物顱腦內(nèi)治療濃度，有效清除水溶性和脂質(zhì)過(guò)氧化自由基，抑制脂質(zhì)氧化〔14〕，且對(duì)纖維蛋白、血小板無(wú)明顯影響不增加梗死后出血風(fēng)險(xiǎn)。腦梗死屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，乃氣滯血瘀、脈絡(luò)痹阻導(dǎo)致。血塞通注射液是中成藥制劑，具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)之功效，在腦血管疾病中有廣泛應(yīng)用。血塞通主要成分為人參屬植物三七提取物三七總皂苷，活血祛瘀、鎮(zhèn)痛通絡(luò)，現(xiàn)代藥理研究顯示三七總皂苷具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液循環(huán)、緩解腦水腫、抑制血栓形成等作用，保護(hù)腦缺血導(dǎo)致的遲發(fā)性損傷神經(jīng)元〔15〕。本研究結(jié)果提示聯(lián)合血塞通和依達(dá)拉奉更能提高老年ACI患者臨床治療效果，保護(hù)受損神經(jīng)，減少大腦組織缺血缺氧帶來(lái)的神經(jīng)損傷、殘疾和生活能力的下降。一項(xiàng)納入了8項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照組研究顯示血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉可明顯提高ACI治療療效和患者日常生活能力〔16〕。

ACI發(fā)生后血流動(dòng)力學(xué)異常，與腦水腫、顱內(nèi)壓升高引起機(jī)械壓迫等有關(guān)，其次與ACI發(fā)生后血管內(nèi)皮損傷，氧自由基、大量炎性因子釋放導(dǎo)致腦血管痙攣有關(guān)〔17，18〕。本研究ACI患者腦血流動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為腦灌注不足，頸總動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈血流PSV、EDV降低，PI增加，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定不利于腦缺血區(qū)半暗帶拯救和側(cè)支循環(huán)的建立，也不利于腦水腫吸收和代謝產(chǎn)物的排泄〔19〕。氧化應(yīng)激與ACI發(fā)生和進(jìn)展有著密切的關(guān)系，自由基、過(guò)氧化物激活，擴(kuò)大氧化應(yīng)激反應(yīng)直接導(dǎo)致腦組織缺血缺氧和再灌注損傷。依達(dá)拉奉可高效清除自由基，具有較強(qiáng)抗氧化能力，現(xiàn)有研究表明依達(dá)拉奉可有效降低髓過(guò)氧化物酶、脂質(zhì)過(guò)氧化物、丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶血漿濃度，恢復(fù)氧化/抗氧化機(jī)制平衡〔20〕，進(jìn)而減輕腦組織水腫和血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)腦組織，改善大腦血流動(dòng)力學(xué)〔21〕。動(dòng)物研究也證實(shí)依達(dá)拉奉通過(guò)清除氧自由基，調(diào)節(jié)腦血管系統(tǒng)功能，達(dá)到恢復(fù)局部腦組織血流目的〔22〕。本研究結(jié)果驗(yàn)證了依達(dá)拉奉在改善ACI患者血流動(dòng)力學(xué)方面的作用。血塞通中主要成分三七總皂甙具有夠抑制血小板聚集，改善血液高凝狀態(tài)，促使血液循環(huán)，提高腦血管流量、優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)的作用。趙冬梅等〔23〕觀察血塞通可改善老年偏頭痛患者大腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，進(jìn)行緩解患者臨床癥狀，古劍鋒等〔24〕報(bào)道指出血塞通可降低腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者血液黏滯度，改善血流動(dòng)力學(xué)，降低下肢靜脈血栓的形成。葉冬英等〔25〕對(duì)高壓氧治療的腦梗死患者增加血塞通治療，患者用藥后血液黏滯度明顯降低，神經(jīng)恢復(fù)優(yōu)于未使用血塞通治療患者。本研究結(jié)果提示血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉更有助于老年ACI患者腦血流動(dòng)力學(xué)的改善和側(cè)支循環(huán)的建立，進(jìn)而有助于改善患者預(yù)后。