血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶與老年急性腦梗死病人繼發(fā)血管性癡呆的相關(guān)性研究

劉秋庭 樸清花 涂鄂文 李曉輝 譚莉 徐國鋒

血管性癡呆(VD)是老年人常見癡呆性疾病之一，多因腦血管病變誘發(fā)，以記憶力、認(rèn)知及行為能力等持續(xù)下降為主要臨床特征[1]。流行病學(xué)研究顯示，急性腦梗死是誘發(fā)VD發(fā)生的主要病因之一，約占病人總數(shù)的60%～80%[2]。近年來，世界范圍內(nèi)急性腦梗死繼發(fā)VD病人人數(shù)呈逐年增加趨勢，給家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前醫(yī)學(xué)界治療VD并無特效手段，仍將預(yù)防放在首位。早期識(shí)別急性腦梗死繼發(fā)VD的危險(xiǎn)因素并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)已成為腦血管疾病研究熱點(diǎn)問題[3]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)屬于血管特異性炎癥血清標(biāo)志物之一，近年來研究證實(shí)其與多種心腦血管疾病發(fā)生密切相關(guān)，且其水平與病情嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)[4]，但對(duì)于Lp-PLA2與急性腦梗死繼發(fā)VD病情間的相關(guān)性仍無充足證據(jù)支持。本次研究旨在探討Lp-PLA2與老年急性腦梗死病人繼發(fā)VD的相關(guān)性，為后續(xù)臨床診治工作提供更多參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017～2018年收治的急性腦梗死病人113例，其中未合并VD者61例，為未合并VD組，合并VD者52例，為合并VD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)檢查確診為急性腦梗死[5]；(2)可見腦局部或全面缺血病灶，神經(jīng)功能損傷癥狀持續(xù)時(shí)間>24 h；(3)年齡60～80歲；(4)發(fā)病至就診時(shí)間<14 d；(5)入院后行規(guī)范抗血小板、他汀、控制血糖及血壓等治療；(6)病人及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腦出血；(2)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；(3)顱內(nèi)腫瘤；(4)非血管性神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)神經(jīng)功能缺損；(5)混合型癡呆；(6)精神系統(tǒng)疾??；(7)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分<7分；(8)臨床資料不全。發(fā)病后3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)診并根據(jù)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(DSM-V)進(jìn)行VD診斷。對(duì)于未合并VD病人,根據(jù)認(rèn)知功能障礙水平再分為認(rèn)知功能正常和非癡呆性認(rèn)知障礙，其中非癡呆性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)為存在認(rèn)知功能下降但未達(dá)VD標(biāo)準(zhǔn)。該研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究指標(biāo) (1)收集一般資料：包括性別、年齡、受教育程度、吸煙史、飲酒史、VD家族史及合并基礎(chǔ)疾病情況；其中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg；高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清TC>6.2 mmol/L，TG≥2.3 mmol/L，HDL-C<1.0 mmol/L，LDL-C>4.1 mmol/L；DM診斷標(biāo)準(zhǔn)為FPG≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.0 mmol/L；(2)影像學(xué)資料：記錄梗死病變位置和面積大小，其中直徑≤1.5 cm判定為腔隙性腦梗死，梗死直徑>3 cm且累及≥2個(gè)解剖部位大血管主干供血區(qū)判定為大面積腦梗死；梗死直徑介于兩者之間判定為中等面積腦梗死；(3)認(rèn)知水平：采用MMSE量表和MoCA量表進(jìn)行評(píng)價(jià)；(4)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)檢測:抽取清晨空腹靜脈血4～5 mL，其中TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy檢測采用西門子ADVIA2400型全自動(dòng)生化分析儀；hs-CRP采用西門子BNProSpaec特種蛋白分析，Lp-PLA2水平檢測采用雙抗體夾心免疫層析法，試劑盒由北京熱景生物技術(shù)有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料比較 2組性別、吸煙比例、VD家族史、合并基礎(chǔ)疾病、病變位置、TG、TC、HDL-C及LDL-C水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；合并VD組年齡、飲酒比例、小學(xué)及以下文化程度比例、梗死面積、hs-CRP、Hcy及Lp-PLA2水平均顯著高于未合并VD組(P<0.05)。見表1。

表1 2組相關(guān)臨床資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、受教育程度、hs-CRP、Hcy及Lp-PLA2水平是急性腦梗死繼發(fā)VD的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 Logistic回歸模型多因素分析

表3 各組間Lp-PLA2及認(rèn)知水平比較

2.3 Lp-PLA2與VD病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 合并VD組和未合并VD組間比較、認(rèn)知正常和非癡呆性認(rèn)知障礙病人組間比較，Lp-PLA2水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。Pearson相關(guān)性分析顯示，Lp-PLA2和MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.49、-0.40，P<0.01)。

2.4 Lp-PLA診斷界值分析 Lp-PLA2用于急性腦梗死合并VD診斷的AUC為0.81，約登指數(shù)為0.50，診斷界值為>165.71 ng/mL。Lp-PLA2用于急性腦梗死非癡呆性認(rèn)知障礙診斷的AUC為0.63，約登指數(shù)為0.27，診斷界值為>122.09 ng/mL。

3 討論

已有研究顯示，大部分VD因腦梗死導(dǎo)致，高齡、吸煙、飲酒、VD家族史、受教育程度低及Hcy水平異常升高等均是導(dǎo)致VD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[6]。而本次研究顯示，除以往證實(shí)的危險(xiǎn)因素外，hs-CRP和Lp-PLA2水平亦與VD 發(fā)生密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)Lp-PLA2水平與急性腦梗死繼發(fā)VD關(guān)系密切。本次研究結(jié)果中，合并VD病人的Lp-PLA2水平最高，合并非癡呆性認(rèn)知障礙病人的Lp-PLA2水平高于認(rèn)知正常者，說明Lp-PLA2水平越高，認(rèn)知能力越低,越易出現(xiàn)VD。其機(jī)制可能為Lp-PLA2可調(diào)節(jié)神經(jīng)突起導(dǎo)向因子信號(hào)通路功能，誘發(fā)急性腦梗死病人出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[7]。

Lp-PLA2屬于血管炎癥標(biāo)志物之一，主要由血管內(nèi)膜淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌；血管炎性反應(yīng)已被證實(shí)與認(rèn)知功能損傷間存在確切關(guān)系[8]。以CRP、IL-6為代表的炎性因子通過加快血栓形成及損傷腦部血管，增加腦血管意外后VD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究結(jié)果亦證實(shí)，hs-CRP是急性腦梗死繼發(fā)VD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。Lp-PLA2所具有的血管炎性反應(yīng)機(jī)制主要為：與LDL-C緊密結(jié)合，形成脂類促炎物質(zhì)，如游離脂肪酸、血溶性卵磷脂等，加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及內(nèi)膜損傷 ；同時(shí)Lp-PLA2還可發(fā)揮血管斑塊水解酶效應(yīng)，刺激較脆的粥樣硬化斑塊破裂脫落，增加腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷加重及癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[10-11]。

近年來，臨床開始將血管性認(rèn)知功能障礙劃分為VD和 非癡呆性認(rèn)知障礙兩類；其中非癡呆性認(rèn)知障礙病情進(jìn)展可形成VD，故其可歸為VD早期病變階段[12]。 以往Lp-PLA2被用于急性腦梗死或腦出血等腦血管疾病臨床預(yù)后預(yù)測，但具體診斷界值尚不明確。本次研究結(jié)果中，Lp-PLA2用于急性腦梗死合并VD的診斷界值為>165.71 ng/mL，而用于急性腦梗死非癡呆性認(rèn)知障礙診斷界值則為>122.09 ng/mL，該結(jié)果可為后續(xù)臨床診斷提供相應(yīng)參考?；谝陨献C據(jù),筆者認(rèn)為血清Lp-PLA2可作為急性腦梗死繼發(fā)VD的血管特異性標(biāo)志物，較以往Hcy或CRP更具臨床應(yīng)用價(jià)值；臨床醫(yī)師通過檢測病人血清Lp-PLA2水平并綜合考慮個(gè)人因素完成病情評(píng)估。

本次研究亦存在一定不足：(1)未分析急性腦梗死病人VD進(jìn)展過程中Lp-PLA2水平動(dòng)態(tài)變化及對(duì)臨床的指導(dǎo)意義；(2)未進(jìn)一步探討Lp-PLA2水平與急性腦梗死病灶位置、大小間的關(guān)系；(3)僅初步分析Lp-PLA2對(duì)急性腦梗死繼發(fā)VD的影響與血管炎性反應(yīng)有關(guān)，但更深層次機(jī)制仍有待進(jìn)一步確證；(4)納入樣本量較少、隨訪時(shí)間不足及單中心等因素均可對(duì)結(jié)果造成偏倚。

綜上所述，急性腦梗死病人年齡、受教育程度、hs-CRP、Hcy及Lp-PLA2水平與繼發(fā)VD密切相關(guān)；同時(shí)Lp-PLA2水平升高還可能導(dǎo)致VD病情加重。