經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后抑郁的臨床研究?

鄭 一，高玉紅，李光善

(1. 東營(yíng)勝利醫(yī)院，山東 東營(yíng) 257055； 2. 青島市中醫(yī)院，山東 青島 266033)

卒中后抑郁(PSD)是腦血管病的重要并發(fā)癥之一，發(fā)生率大約在33%[1]，嚴(yán)重影響卒中患者神經(jīng)功能的康復(fù)和生存質(zhì)量，增加患者死亡率。目前臨床對(duì)于PSD的治療手段主要有藥物治療、心理干預(yù)等，因抗抑郁藥物具有一定的副作用，所以臨床需要新的治療方法。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)逐漸被證實(shí)，可以提高正常人的情感和認(rèn)知功能，促進(jìn)缺血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)[2]，對(duì)PSD患者情緒改善有一定的效果[3]，但有效率不高。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)情志疾病療效肯定、副作用少，柴胡加龍骨牡蠣湯無論是單獨(dú)使用或聯(lián)合西藥治療PSD均有助于改善患者抑郁癥[4]，但tDCS聯(lián)合柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后抑郁的報(bào)道甚少。本研究目的在于探索柴胡加龍骨牡蠣湯結(jié)合經(jīng)顱直流電刺激對(duì)卒中后抑郁的有效性及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

腦梗死急性期及后遺癥期患者，抑郁癥狀出現(xiàn)在腦梗死后，有明確的時(shí)間先后關(guān)系；符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診為腦梗死。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中國(guó)精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；治療前漢密爾頓抑郁量表[7](HAMD)評(píng)分均≥17 分；意識(shí)清楚，言語及理解正常；既往無腦器質(zhì)性疾病及精神病史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

有重度癡呆、失語、意識(shí)障礙、耳聾以及原有其他嚴(yán)重身體疾病等影響抑郁情緒表達(dá)者；既往有抑郁癥史、精神病家族史；精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁；各種原因不愿意接受本試驗(yàn)或完成本試驗(yàn)有困難者。

1.4 一般資料

表1、2示，選擇自2017年6月至2018年5月在我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科和中醫(yī)科病房住院病人中符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者63例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組31例和對(duì)照組32例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療前漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組治療前HAMD評(píng)分比較

2 方法

2.1 治療方法

2組患者均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)腦梗死臨床指南給予常規(guī)藥物治療。治療組給予柴胡加龍骨牡蠣湯顆粒劑口服治療，藥物組成：柴胡12 g，黃芩12 g，生龍骨20 g，生牡蠣20 g，清半夏10 g，云苓15 g，炙甘草10 g，太子參10 g，天麻15 g，合歡皮20 g，溫水沖服，每日2次，飯后1 h口服。同時(shí)應(yīng)用經(jīng)顱直流電刺激，每次30 min，每日1次，連續(xù)治療14 d為1個(gè)療程。具體治療方法：患者取坐位，選用DL-ZII直流感應(yīng)電療機(jī)理療儀(汕頭達(dá)佳牌)，選擇直流感應(yīng)電模式，治療電流選擇1 mA，電極采用4.5×6 cm導(dǎo)電硅膠黏片。治療部位：陽極置于左側(cè)額葉背外側(cè)，陰級(jí)置于右側(cè)眶上，連續(xù)治療2周。對(duì)照組僅給予經(jīng)顱直流電刺激治療，并完成全程對(duì)比治療，2組治療過程中無其他不同的干預(yù)手段。

治療后第1、2、4周采用漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 進(jìn)行評(píng)分，以減分率進(jìn)行療效評(píng)定。

2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

抑郁癥狀改善療效按HAMD評(píng)分的減分率進(jìn)行判斷：減分率=(治療前分?jǐn)?shù)-治療后分?jǐn)?shù))/治療前分?jǐn)?shù)×100%。痊愈：減分率>75%；顯著進(jìn)步：減分率50%～74%；進(jìn)步：減分率25%～49%；無效：減分率<25%。以痊愈+顯著進(jìn)步計(jì)算顯效率。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后不同時(shí)間HAMD量表評(píng)分比較

表3示，治療組在治療后1周、2周結(jié)束時(shí)HAMD評(píng)分顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，療效持續(xù)到4周末仍存在。而對(duì)照組在治療第1周顯示出療效(P<0.05)， 2周末及4周時(shí)與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組治療前后 HAMD 量表評(píng)分比較

3.2 2組患者治療效果比較

表4示，治療組31例中痊愈6例，顯著進(jìn)步18例，有進(jìn)步6例，無效1例，顯效率77.4%；對(duì)照組32例中痊愈2例，顯著進(jìn)步3例，有進(jìn)步7例，無效20例，顯效率15.6%。治療組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

表4 2組治療效果比較[例(%)]

3.3 安全性評(píng)價(jià)

治療組有11例在經(jīng)顱直流電刺激時(shí)出現(xiàn)局部針刺感，6例訴有麻木感，2例出現(xiàn)面積大于電極片的頭痛，可自行緩解，無癲癇發(fā)作，治療期間病人未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討論

腦梗死發(fā)生后部分患者會(huì)遺留一些肢體功能障礙和語言障礙，且患病后社交能力下降，社交范圍縮小，導(dǎo)致PSD的發(fā)生。PSD作為腦梗死后繼發(fā)的一種情感障礙，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)后。

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，具有和解少陽、鎮(zhèn)驚安神之功，故近年來開始用于抑郁癥、失眠、多動(dòng)癥等疾病的治療。陸潔等[8]發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯有效部位能使海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量以及星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物-膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性表達(dá)增多，推測(cè)柴胡加龍骨牡蠣湯有效部位可能通過保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞以及促進(jìn)海馬神經(jīng)元增殖而改善大鼠抑郁樣行為。柴胡加龍骨牡蠣湯由柴胡、龍骨、黃芩、生姜、鉛丹、人參、桂枝、茯苓、半夏、大黃、牡蠣、大棗共12 味藥組成。柴胡行氣解郁，龍骨和牡蠣鎮(zhèn)靜安神，三者合為君藥，黃芩清肝膽之熱，大黃清泄郁熱。桂枝、茯苓通陽化氣而利小便，半夏、生姜和胃降逆，燥濕祛痰。鉛丹，《本草綱目》[9]謂其“體重而性沉，味兼鹽、礬，走血分，能墜痰去怯，故治驚癇癲狂”。配入本品，能增強(qiáng)半夏、生姜祛痰力量，使其下行，又與龍骨、牡蠣鎮(zhèn)驚定搐，以上共為臣藥。人參、大棗扶助正氣，能呈祛邪扶正功效，合為佐藥。全方溫清攻補(bǔ)并舉，共奏疏肝氣、清肝熱、清化痰熱、寧心安神之效。因方中鉛丹有毒，故棄之不用。抑郁癥患者兼有表證者少，故治療時(shí)未選擇使用桂枝。

tDCS是一種非侵襲性的、低強(qiáng)度直流電(1～2 mA)調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)的技術(shù)，刺激效果具有極性特點(diǎn)。陽極刺激使皮質(zhì)的興奮性提高，而陰極刺激降低皮質(zhì)的興奮性。與經(jīng)顱磁刺激不同的是，tDCS不會(huì)使處于休眠狀態(tài)的神經(jīng)元放電[10]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，由于前額葉和邊緣系統(tǒng)是最重要的情感調(diào)節(jié)區(qū)，所以直流電刺激左額葉背外側(cè)是tDCS治療抑郁癥的最佳選擇。Fregni等[11]用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)了tDCS對(duì)10例確診為嚴(yán)重抑郁癥的患者有緩解作用。Boggio等[12]也證實(shí)了tDCS對(duì)抑郁癥的緩解效果具有持續(xù)效應(yīng)。同時(shí)他們還將tDCS刺激前額葉與使用抗抑郁藥物進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示二者都可以減輕抑郁癥狀[13]。

本研究顯示，治療組給予經(jīng)顱直流電刺激配合柴胡加龍骨牡蠣湯后HAMD評(píng)分逐漸下降，抑郁癥狀減輕，顯效率可達(dá)到77.4%，停止治療后作用仍可持續(xù)至1個(gè)月。對(duì)照組在治療后1周時(shí)出現(xiàn)HAMD評(píng)分下降，隨后逐漸恢復(fù)到治療前水平，考慮本研究中tDCS的持續(xù)效應(yīng)欠佳可能與刺激強(qiáng)度、時(shí)間、總量等參數(shù)有關(guān)。本研究說明，tDCS結(jié)合柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后抑郁癥具有較明顯的療效。Brunoni等[14]系統(tǒng)分析了自1998～2010的117篇研究tDCS作用于人類大腦不良反應(yīng)的研究報(bào)告，結(jié)果亦顯示輕微的癢感和麻感是主要的不良反應(yīng)，但存留時(shí)間較短。本研究也發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)顱直流電刺激治療時(shí)大部分患者僅僅以局部麻木感及針刺感為主要不良反應(yīng)。

經(jīng)顱直流電刺激作為一種新的、無創(chuàng)的、有效的治療方法，被廣泛應(yīng)用于卒中后抑郁患者的研究中，中藥結(jié)合理療的治療方法將會(huì)為這些患者的康復(fù)帶來新的希望。