內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)與疾病的概述

文丨曹棲源（四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院）

導(dǎo)讀

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)是指內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)，如溫度、酸堿度、滲透壓和各種液體成分的相對(duì)恒定狀態(tài)。穩(wěn)態(tài)具有十分重要的生理意義，研究認(rèn)為，維持穩(wěn)態(tài)是保證機(jī)體正常生命活動(dòng)的必要條件，當(dāng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭到嚴(yán)重破壞時(shí)必將導(dǎo)致疾患。相關(guān)研究表明疾病的發(fā)生伴隨著機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡，并且在疾病發(fā)展、治療、預(yù)后的過程中內(nèi)環(huán)境仍在不斷變化，同時(shí)疾病的發(fā)生通常伴隨內(nèi)環(huán)境多種因素的一起失衡。本文分析了從狹義上內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)因素的改變、廣義上分子與基因水平的表達(dá)、疾病與相應(yīng)外界的內(nèi)在關(guān)系。因此，研究?jī)?nèi)環(huán)境各因素的變化與致病的關(guān)系、找出與致病相關(guān)的直接因素對(duì)臨床有重要的指導(dǎo)意義。

引言

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的概念最早由19 世紀(jì)生理學(xué)家Claude bemard 提出，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)是指內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)的相對(duì)恒定狀態(tài)，內(nèi)環(huán)境保持相對(duì)穩(wěn)定是生物體自由生存的條件。盡管機(jī)體所處的外環(huán)境可有很大的變化，但細(xì)胞外液的理化性質(zhì)變動(dòng)卻非常小。實(shí)際上內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)并不是靜止不變的固定狀態(tài)，而是各種理化因素在各種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)下達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的一種相對(duì)恒定狀態(tài)，具有十分重要的生理意義，至今認(rèn)為，維持穩(wěn)態(tài)時(shí)保證機(jī)體正常生命活動(dòng)的必要條件。目前穩(wěn)態(tài)也不再局限于理化性質(zhì)的相對(duì)穩(wěn)定，穩(wěn)態(tài)的定義向上可達(dá)生態(tài)系統(tǒng)，向下可達(dá)基因的表達(dá)。目前國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者都在對(duì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)進(jìn)行了相關(guān)研究，本文分析了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)與疾病內(nèi)在關(guān)系的研究。

PH 在臨床監(jiān)測(cè)上的分析

組織液的酸堿度對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育有著重要的意義，因此，臨床上通常通過監(jiān)測(cè)局部的酸堿度來判斷病程，給患者適當(dāng)治療。研究表明，PH 值對(duì)移植器官缺血再灌注(Reperfusion-injury．RI) 損傷機(jī)制發(fā)生有重要影響。而術(shù)后移植器官的再灌注損傷是導(dǎo)致器官移植失敗的主要原因之一。比如缺血缺氧所引起的代謝性酸中毒是細(xì)胞功能及代謝紊亂的重要原因，但在再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，相反會(huì)加重缺血再灌注損傷，這種現(xiàn)象稱為pH 值反常(PH paradox)。同時(shí)，酸堿度與黃嘌呤氧化酶的形成，中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，線粒體的損傷密切相關(guān)。而這些因素在器官移植的缺血-再灌注損傷中起著關(guān)鍵作用，通過調(diào)整PH 值來預(yù)防或減輕再灌注損傷，為臨床器管移植提供一定的指導(dǎo)。

近年來，安瑛等人研究了24 h 食管多通道腔內(nèi)阻抗-pH 監(jiān)測(cè)在胃食管反流性疾病中的應(yīng)用，選取53 名患者，根據(jù)內(nèi)鏡特征表現(xiàn)將患者分為糜爛性食管炎組25 例、非糜爛性反流病組28 例、納入同期健康志愿者15 名為正常對(duì)照組。最終發(fā)現(xiàn)24h 的MII-pH 監(jiān)測(cè)能發(fā)現(xiàn)更多反流事件，24h 的MII-pH 監(jiān)測(cè)增加了GERD 的檢出率，該結(jié)論具有重要的臨床應(yīng)用參考價(jià)值。

同時(shí)PH 的監(jiān)測(cè)對(duì)創(chuàng)面的愈合也有重要意義。20 世紀(jì)70 年代就有學(xué)者提出創(chuàng)面微環(huán)境的pH 值是影響創(chuàng)面愈合的一個(gè)因素。創(chuàng)面微環(huán)境的pH 值，即創(chuàng)面局部滲液的酸堿度。Schneider 等詳細(xì)分析了pH 與創(chuàng)面之間的關(guān)系，以及PH 在傷口的愈合過程中的重要性。Kaufman 和Berger也強(qiáng)調(diào)了傷口愈合與局部pH 值之間的聯(lián)系，并明確提出了可以通過改變傷口的PH來影響傷口的愈合。在創(chuàng)面愈合過程中，PH 一般由偏堿性向偏酸性轉(zhuǎn)變，而慢性傷口的偏堿環(huán)境（7.15-8.9）可能與其難愈性相關(guān)。Hoffman 等的進(jìn)一步研究表明，在堿性條件下，傷口的愈合進(jìn)程會(huì)降低。這都表明創(chuàng)面的愈合與其PH 密切相關(guān)。

滲透壓的改變對(duì)疾病的影響

滲透壓是指溶液中電解質(zhì)以及非電解質(zhì)類溶質(zhì)微粒通過半透膜對(duì)水的吸引力。其高低由溶液溶質(zhì)微粒綜述決定，對(duì)溶液中溶質(zhì)種類和微粒大小無關(guān)。在干眼癥的發(fā)病機(jī)制中最重要的指標(biāo)是淚液粘蛋白的改變和淚液滲透壓升高。穩(wěn)定健康的淚膜可以維持眼表上皮的正常結(jié)構(gòu)與功能。正常的淚膜由水液層、脂質(zhì)層、粘蛋白組成，其中位于最內(nèi)層的粘蛋白層是最重要的組成成分。粘蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的糖基化最高的糖蛋白，對(duì)維持淚膜穩(wěn)定性起重要作用。淚液中，粘蛋白的含量和糖基化的改變均可使淚膜穩(wěn)定性下降，引起淚液蒸發(fā)量增加和淚液滲透壓增高，繼而引發(fā)上皮細(xì)胞滲透壓的改變和炎癥反應(yīng)，破壞正常的眼表環(huán)境。

通過心臟病患者圍手術(shù)期血漿膠體滲透壓的監(jiān)測(cè)可以預(yù)示多種并發(fā)癥，在臨床上具有重要意義。Kuniyoshi 對(duì)小兒體外循環(huán)后小兒肺水腫的研究認(rèn)為，在小兒體外循環(huán)后期，適當(dāng)輸入膠體和碳酸酐酶抑制劑可以有效的減少術(shù)后水腫的發(fā)生。同時(shí)Zabala 通過對(duì)90 例患者分析認(rèn)為，血漿膠體滲透壓與患者血液中乳酸的含量有一定的關(guān)系，即患者血漿膠體滲透壓增改，患者血液中乳酸的含量就越低。因此，在心臟病患者的體外循環(huán)中，監(jiān)測(cè)血漿交替滲透壓的值可以預(yù)防如酸血癥的發(fā)生。

分子水平上的穩(wěn)態(tài)分析

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)穩(wěn)態(tài)的研究不再僅僅局限于細(xì)胞層面，分子與基因?qū)用嫔系姆€(wěn)態(tài)已成為目前多種疾病研究的熱點(diǎn)。人們?cè)缫颜J(rèn)為腫瘤是多基因突變的結(jié)果，并且突變基因是免疫系統(tǒng)的一場(chǎng)對(duì)抗。分子水平上的穩(wěn)態(tài)失衡，如細(xì)胞的代謝紊亂是許多疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。例如，糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制與糖脂代謝紊亂、胰島素分泌異常息息相關(guān)。近年來，對(duì)SET基因在生理及病理功能方面的研究取得了很大的進(jìn)展，其表達(dá)失調(diào)尤其是過度表達(dá)在多種疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，包括阿爾茨海默癥、多囊卵巢綜合征有以及各系統(tǒng)惡行腫瘤等。SET調(diào)控著細(xì)胞遷移、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等，其異?？梢詫?dǎo)致細(xì)胞癌變或死亡。目前已有SET抑制劑處于研究和評(píng)估的階段，這些研究成果對(duì)腫瘤的診治都有指導(dǎo)作用。

不僅如此，機(jī)體自身基因的改變也可導(dǎo)致許多自身性免疫疾病。如GD 病是一種常見的器官特異性器官特異性自身免疫性疾病，其發(fā)病與HLA 基因的改變有著密切的聯(lián)系。HL 基因是人類基因組多態(tài)性最密集的部分，對(duì)先天性免疫和獲得性免疫有著重要的意義。目前研究認(rèn)為，GD 病的發(fā)生可能與HLA-Ⅰ類分子引起的抗原性改變和HLA-Ⅱ類分子的抗原呈遞作用的改變有著密不可分的關(guān)系。

結(jié)論

機(jī)體的穩(wěn)態(tài)可以細(xì)分酸堿度、滲透壓、溫度、分子與基因表達(dá)等多個(gè)方面，但是其對(duì)機(jī)體的作用并不獨(dú)立。即其中任何一個(gè)因素的改變都有可能影響其他因素。這也是現(xiàn)階段臨床研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)，當(dāng)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞而致病時(shí)，找出諸多因素中的主要因素并實(shí)施合理的干預(yù)是現(xiàn)在基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)。糖尿病心肌病的根本原因是分子水平上的代謝紊亂，但分子水平上的紊亂將更直觀的體現(xiàn)在體溫、血漿滲透壓等理化性質(zhì)的變化上。器官移植的再灌注損傷的根本原因依然是供體與受體的HLA 基因無法完全匹配，其基因編碼的產(chǎn)物間對(duì)抗的宏觀體現(xiàn)，腫瘤的發(fā)病也是如此。

總之，穩(wěn)態(tài)不僅僅是多種單一因素組成的動(dòng)態(tài)平衡，更是平衡的網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)上的任何一個(gè)節(jié)點(diǎn)都可能成為疾病發(fā)病的中心，波及到其他任何一個(gè)或多個(gè)節(jié)點(diǎn)，這樣的網(wǎng)絡(luò)性為臨床的診斷提供了更多的方向，也造成了更多診斷、治療、預(yù)后的評(píng)估困難。找出主要矛盾，并予以兼顧次要矛盾的解決方案是內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)變化與發(fā)病長(zhǎng)期的難點(diǎn)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，將會(huì)有更多兼顧內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)與發(fā)病機(jī)制的多因素的研究，這對(duì)臨床治療具有重要意義。