術(shù)前膽道引流方式對合并梗阻性黃疸病人胰十二指腸切除術(shù)的影響

趙詩葳， 沈子贇， 王建承， 彭承宏， 張 俊， 吳衛(wèi)澤

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，胰腺疾病診療中心；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胰腺疾病研究所，上海 200025）

惡性梗阻性黃疸病人嚴(yán)重情況下會出現(xiàn)凝血功能障礙、肝腎功能不全、內(nèi)毒素血癥等。術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率及圍術(shù)期死亡率顯著升高[1]。常見的術(shù)后并發(fā)癥包括出血及胰瘺[2]。早期多項回顧性研究表明，術(shù)前膽道引流可減少病人行胰十二指腸切除術(shù)的術(shù)后出血、腹腔感染、術(shù)后住院時間等，但不能降低術(shù)后死亡的風(fēng)險[3-5]。然而，目前學(xué)界對惡性梗阻性黃疸是否需常規(guī)行術(shù)前減黃仍有爭議。

2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）發(fā)布的《胰腺癌診治指南》不推薦常規(guī)術(shù)前膽道引流，但對伴瘙癢癥狀的重度黃疸或膽道感染者建議行術(shù)前膽道引流。引流方式首選內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）膽道支架置入；若ERCP不可行，則可選擇經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD）[6]。

本研究回顧外科低位惡性梗阻性黃疸行術(shù)前膽道引流的病例，比較不同減黃方式的安全性以及對病人行胰十二指腸切除術(shù)的影響。

資料與方法

一、臨床分組

納入本中心2012年1月至2019年12月共448例行術(shù)前膽道引流的病例，引流后均行胰十二指腸切除術(shù)。其中男304例，女144例，平均年齡（63.8±10.4）（25～87）歲。 根據(jù)術(shù)前最終采取的膽道引流方式分為PTCD組（238例）和ERCP組（210例）（見表1）。ERCP組中，內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)（endosopic biliary stenting，EBS）組 101 例，置入的支架均為塑料支架；內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)（endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD）組109例 （見表1）。 比較ERCP組與PTCD組的操作失敗率及發(fā)生的相關(guān)圍術(shù)期并發(fā)癥。為進(jìn)一步判斷EBS與PTCD產(chǎn)生的影響，比較兩組的臨床數(shù)據(jù)。

二、手術(shù)方式

所有病人均行胰十二指腸切除術(shù)，其中開腹手術(shù)376例（ERCP組 191例，PTCD組 185例），機器人手術(shù)72例 （ERCP組19例，PTCD組53例）（見表1）。所有病人術(shù)中均常規(guī)使用預(yù)防性抗生素。

三、術(shù)后病理檢查結(jié)果

術(shù)后病理檢查結(jié)果表明，胰腺導(dǎo)管腺癌314例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例，膽總管惡性腫瘤37例，壺腹部腺癌58例，十二指腸乳頭惡性腫瘤38例（見表 1）。

表1 惡性梗阻性黃疸病人的臨床特征

四、統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。分類變量的比較使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。計量資料若為正態(tài)分布，則采用t檢驗，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。若為非正態(tài)分布，則采用Mann-Whitney檢驗，用中位和四分位間距（interquartile range,IQR）表示。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

448例病人中原有220例行ERCP，228例行PTCD。減黃前總膽紅素水平中位值為250.1 μmol/L（IQR:188.5～335.2 μmol/L）， 術(shù)前總膽紅素水平中位值為 115.7 μmol/L（IQR:76.7～173.5 μmol/L）。 術(shù)前引流中位時間為 8.0 d（IQR:6.0～14.0 d）。 26 例（26/448，5.8%）因操作失敗或膽道引流不通暢需再次減黃，其中首次操作為ERCP者18例（18/220，8.2%），首次操作為 PTCD 者 8例（8/228，3.5%），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.034）。再次減黃的病例中，有11例由ERCP改行PTCD，7例再次嘗試ERCP；1例PTCD改行ERCP，7例再次嘗試PTCD。共有45例發(fā)生減黃操作相關(guān)并發(fā)癥（45/448，10.0%），其中24例為ERCP發(fā)生 （24/220，10.9%），21例為PTCD發(fā)生（21/228，9.2%），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。并發(fā)癥發(fā)生包括引流不通暢、引流管脫出、繼發(fā)膽道感染、敗血癥、胰腺炎和腹腔出血等（見圖1和表2）。

圖1 病人首次減黃方式的選擇及需再次減黃的情況

表2 不同減黃方式的失敗率及并發(fā)癥發(fā)生率[n（%）]

ERCP組與PTCD組之間的年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)疾病（包括糖尿病、高血壓、心臟病、慢性胰腺炎）等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組減黃前的平均血清總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總白蛋白、血紅蛋白、血小板等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組腫瘤直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組圍術(shù)期死亡率和術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ERCP組共16例因術(shù)后并發(fā)癥再次手術(shù)，其中腹腔出血11例，胰腸吻合口瘺、膽腸吻合口瘺、胃腸吻合口瘺、腹腔感染和切口裂開各1例。PTCD組共7例再次手術(shù)，均為腹腔出血。ERCP組與PTCD組的再次手術(shù)發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （7.6%比2.9%，P=0.025）。ERCP組的胰瘺發(fā)生率顯著高于PTCD組（24.3%比13.9%,P=0.005）。兩組其余術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生包括膽瘺、胃腸吻合口瘺、腹腔感染、腹腔出血、切口感染、胃排空延遲和臟器功能不全等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后總體并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組中位術(shù)后住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表3）。

進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，EBS組與PTCD組年齡、性別、BMI和基礎(chǔ)疾病等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組減黃前的平均血清總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總白蛋白、血紅蛋白和血小板差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組腫瘤直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組圍術(shù)期死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。EBS組共8例因術(shù)后并發(fā)癥再次手術(shù)，其中腹腔出血6例，胰腸吻合口瘺和切口裂開各1例。EBS組再次手術(shù)發(fā)生率與PTCD組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（7.9%比2.9%，P=0.041）。EBS組的胰瘺發(fā)生率顯著高于PTCD組 （32.7%比13.9%,P＜0.001）。兩組其余術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生包括膽瘺、胃腸吻合口瘺、腹腔感染、腹腔出血、切口感染、胃排空延遲和臟器功能不全等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（60.4%比45.8%，P=0.014）。兩組中位術(shù)后住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表4）。

表3 ERCP組與PTCD組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生比較[n（%）]

表4 EBS組與PTCD組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生比較[n（%）]

討 論

目前，學(xué)界對于低位惡性梗阻性黃疸病人是否需常規(guī)行膽道引流以及具體引流方式的選擇尚存爭議。一項薈萃分析提出，在臨床操作中，應(yīng)根據(jù)病人的實際情況、梗阻的位置以及治療中心的經(jīng)驗來選擇膽道引流方式[7]。另一項薈萃分析提出，對于可切除的胰頭癌病人，PTCD與EBS兩種膽道引流方式對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無影響[8]。早期多個回顧性研究提示術(shù)前膽道引流可減少合并梗阻性黃疸胰十二指腸切除術(shù)的術(shù)后出血、腹腔感染和術(shù)后住院時間等。2010年一項多中心隨機對照研究顯示，對血清總膽紅素水平在40～250 μmol/L的胰頭癌病人常規(guī)行術(shù)前減黃增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[9]。本中心既往的研究已證實，對于重度黃疸（血清總膽紅素＞250 μmol/L）的病人，應(yīng)常規(guī)行術(shù)前膽道引流[10]。本研究旨在比較不同術(shù)前膽道引流方式的安全性以及對病人行胰十二指腸切除術(shù)的影響。研究結(jié)果推薦PTCD。

首先，PTCD的操作成功率高于ERCP，這點與國際上的觀點相似。2014年，一項薈萃分析指出，在治療惡性梗阻性黃疸時，PTCD的操作成功率高于ERCP，而兩者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍術(shù)期病死率相仿[11]。分析其原因，這可能與ERCP操作的難度較高相關(guān)。ERCP操作成功的要素包括內(nèi)鏡順利進(jìn)入十二指腸降段、十二指腸降段的空間足以完成操作以及膽管插管。然而，當(dāng)胰頭癌合并梗阻性黃疸時，易出現(xiàn)十二指腸受壓迫或受侵的情況。此時，十二指腸內(nèi)操作空間小，十二指腸乳頭受侵變形，操作難度大大提升。若十二指腸已存在不完全梗阻，即使支架放置成功，仍易出現(xiàn)消化液反流入膽管的情況，易引起膽道感染。國內(nèi)、外學(xué)者均有ERCP失敗的經(jīng)驗總結(jié)，指出應(yīng)注意切開后乳頭局部的變化、所選附件是否到位以及解剖病理異常等問題。尤其是膽胰管合流異常易導(dǎo)致導(dǎo)管到匯合口，導(dǎo)絲也很難進(jìn)入膽管。不同的解剖異常應(yīng)采取不同的應(yīng)對措施。反復(fù)失敗的情況下應(yīng)及時停止操作，行預(yù)切開后再尋找適當(dāng)時機（建議至少4 d后）行ERCP等[12-13]。總之，當(dāng)腫瘤直徑較大、膽管擴張較明顯時，ERCP相對易失敗，而PTCD相對易成功。以往PTCD均由放射介入科醫(yī)師在透視下按體表和透視的肝投影進(jìn)行穿刺，穿刺到位后通過注射造影劑顯影管道的走行，以判斷顯影管道的性質(zhì)，所以發(fā)生膽汁入血引起感染的可能性較高。然而，隨著CT檢查技術(shù)的發(fā)展，本中心目前越來越多地使用CT引導(dǎo)下PTCD，穿刺前行CT掃描檢查，選定粗細(xì)及位置合適的膽管，穿刺過程中反復(fù)掃描，引導(dǎo)穿刺針逐步靠近膽管，避開血管穿刺膽道。該方法更準(zhǔn)確，操作損傷小。只要病例選擇合適 （膽管足夠粗），失敗率會明顯下降。綜上所述，對于同等情況的病人，PTCD的成功率相對固定，而順利完成ERCP取決于多方面的因素，遇到困難時操作者憑經(jīng)驗選用各種插管方式嘗試膽管插管，有較多不確定性。

其次，ERCP組總體比PTCD組有更高的再次手術(shù)發(fā)生率，ERCP組的胰瘺發(fā)生率顯著高于PTCD組。即使按目前NCCN推薦的EBS方法進(jìn)行比較，EBS組的術(shù)后總體并發(fā)癥、胰瘺以及再次手術(shù)發(fā)生率仍均高于PTCD組，與EBS操作需留置膽道支架易引起術(shù)區(qū)炎癥增加相關(guān)。一項納入13項回顧性研究的薈萃分析指出，PTCD在總體術(shù)后并發(fā)癥上優(yōu)于EBS[14]。2015年，Tsutomu團(tuán)隊一項納入122例病人的回顧性研究顯示，術(shù)前行EBS的72例病人術(shù)中膽汁培養(yǎng)均為陽性，且該組胰瘺的發(fā)生率約36%，與本中心的32.7%相近[15]。

本研究為回顧性研究，存在一定局限性。一直以來，“減黃指征”和“減黃終點”是關(guān)注焦點。

一方面，以往普遍認(rèn)為惡性梗阻性黃疸需常規(guī)減黃。但2010年，van der Gaaug等[9]不建議血清總膽紅素在40～250 μmol/L之間的胰頭癌病人常規(guī)術(shù)前減黃后，目前我國及歐美國家指南均不建議行常規(guī)術(shù)前減黃。但臨床上部分醫(yī)師仍傾向于對黃疸較重的病人行術(shù)前減黃。本中心既往的研究認(rèn)為，對于重度黃疸病人，應(yīng)常規(guī)行術(shù)前膽道引流[10]。本研究減黃前總膽紅素中位值為250.1 μmol/L。

另一方面，術(shù)前膽道引流后外科手術(shù)的最佳時機也未統(tǒng)一，目前尚缺乏被廣泛認(rèn)可的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究病人術(shù)前引流中位時間8.0 d，術(shù)前總膽紅素的中位值為115.7 μmol/L。一項韓國的多中心RCT研究以2周為界，發(fā)現(xiàn)膽道引流2周以上的病人，術(shù)前膽道引流并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于少于3周的病人[16]。然而，歐洲一項多中心RCT研究指出，減黃時間不足4周的病人術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率更高[17]。NCCN指南并未對減黃時間及終點作出明確推薦。有學(xué)者認(rèn)為，不應(yīng)把血清膽紅素的下降作為評價引流效果的唯一指標(biāo)。若膽道引流過程中，血清膽紅素下降較慢，可用白蛋白和酶等其他指標(biāo)評判肝功能的改善程度，以盡早積極手術(shù)[18]。如何平衡減黃時間與疾病進(jìn)展，將血清總膽紅素降至完全正常是否使術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及總體預(yù)后獲益，不同減黃方式是否存在效率的差異以及如何量化該差異，有待進(jìn)一步研究。不恰當(dāng)?shù)臏p黃決定及減黃終點的確認(rèn)客觀上對有關(guān)減黃研究結(jié)果的意義產(chǎn)生很大的影響。隨著減黃指征及減黃終點的更新與統(tǒng)一，將有必要再次就術(shù)前膽道引流對手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生及預(yù)后的影響進(jìn)行更深入的研究。

最后，不同膽道引流方式對病人預(yù)后的影響也存在差異。2018年，韓國Ahn等[19]納入80例壺腹癌病人的回顧性研究顯示，術(shù)前EBS組引流的預(yù)后較PTCD組差，且前者術(shù)后1年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著高于后者。另有學(xué)者提出，對于膽管下段惡性腫瘤，PTCD組的5年生存率顯著低于ERCP組，因其增加肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[20]?？赡懿煌懙酪鞣绞綄Σ煌愋湍[瘤的影響不同。這既可能是不同膽道引流方式導(dǎo)致的差異，也可能與腫瘤學(xué)特性以及腫瘤所致梗阻特點的差異相關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，根據(jù)本回顧性研究的結(jié)果，對于低位惡性梗阻性黃疸病人，在胰十二指腸切除術(shù)前使用PTCD方式進(jìn)行膽道引流，比ERCP方式具有更大的優(yōu)勢。