基于鐵遷移動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)規(guī)律對(duì)藿香正氣軟膠囊生產(chǎn)技術(shù)的研究

李瑾　趙鵬　殷悅　吳高哲　常星　姜國(guó)志　李菲　李婷睿

摘要 目的：研究鐵元素遷移對(duì)藿香正氣軟膠囊穩(wěn)定性的影響。方法：利用紫外分光光度計(jì)法和電感耦合等離子體質(zhì)譜測(cè)定藿香正氣軟膠囊中鐵元素的分布情況。并通過吸附熱力學(xué)模型、準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型及葉洛維奇（Elovich）模型等對(duì)鐵元素的遷移進(jìn)行研究。結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子從內(nèi)容物向囊殼遷移的過程是一個(gè)吸熱、熵驅(qū)動(dòng)的自發(fā)過程，溫度越高遷移越快;保質(zhì)期內(nèi)其遷移行為基本符合準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型，超出保質(zhì)期后的遷移行為可用葉洛維奇模型來(lái)描述。結(jié)論：本研究成果可應(yīng)用于推測(cè)藿香正氣軟膠囊中鐵元素的遷移規(guī)律，為制定產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)提供一定的依據(jù)。

關(guān)鍵詞 鐵離子;軟膠囊;吸附動(dòng)力學(xué);熱力學(xué);穩(wěn)定性

Research on Production Technology of Huoxiang Zhengqi Soft Capsules Based on Iron Migration Kinetics and Thermodynamics

LI Jin1，ZHAO Peng1，YIN Yue1，WU Gaozhe1，CHANG Xing1，JIANG Guozhi2，LI Fei2，LI Tingrui1

（1 College of pharmacy of Shaanxi University of Chinese Medicine，Shaanxi Province Key Laboratory of New Drugs and Chinese Medicine Foundation Research， Xi′an 712046， China; 2 Shenwei Pharmaceutical Group Co.， Ltd， Shijiazhuang 051430， China）

Abstract Objective：To study the effects of iron migration on the stability of Huoxiang Zhengqi Soft Capsule.Methods：The distribution of iron in Huoxiang Zhengqi Soft Capsule was determined by UV and ICP-MS.The transport of iron was studied by adsorption thermodynamics model，quasi second-order kinetics model and Elovich model.Results：It was found that the migration of iron ions from the content to the shell was a spontaneous process driven by endothermic and entropy.The higher the temperature was，the faster the migration was; the migration behavior within the shelf life was basically in accordance with the quasi second-order dynamics model，and the migration behavior beyond the shelf life could be described by the Elovich model.Conclusion：The results of this study can be used to speculate the migration rule of iron in Huoxiangzhengqi Soft Capsule，and provide some basis for the formulation of product quality standards.

Keywords Iron ion; Soft capsule; Adsorption kinetics; Thermodynamics; Stability

中圖分類號(hào)：R283文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.008

藿香正氣系列制劑是臨床夏秋季節(jié)常用中成藥，有解表化濕、理氣和中之功，廣泛用于暑濕感冒、頭痛昏重、脘腹脹痛及嘔吐腹瀉等疾病的治療[1-3]，在今年年初發(fā)生的新冠疫情中，其還被推薦作為新冠肺炎診療方案的中成藥之一[4]。藿香正氣方首先由宋代醫(yī)者制成散劑服用，后又將散即制成了丸劑。隨著現(xiàn)代中成藥制劑技術(shù)的快速發(fā)展，藿香正氣方形成了一系列的現(xiàn)代制劑，如水劑、口服液劑、片劑、膠囊等劑型，且其各有不同的特點(diǎn)。其中藿香正氣軟膠囊制劑具有不含乙醇、純藥含量高、有效成分不易揮發(fā)及口感好等優(yōu)點(diǎn)而備受消費(fèi)者所青睞[5-6]。但在實(shí)際的生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，藿香正氣軟膠囊對(duì)存儲(chǔ)條件要求較高，一旦存儲(chǔ)不當(dāng)，囊殼就會(huì)變硬，導(dǎo)致軟膠囊崩解遲緩;此外，還會(huì)出現(xiàn)滲油、粘結(jié)等問題[7]，這些問題極大地影響了產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)藿香正氣軟膠囊制劑進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)容物成分中生半夏的鐵元素含量較高[8]，有研究表明，F(xiàn)e3+可與明膠分子的酰胺鍵發(fā)生作用，生成基態(tài)絡(luò)合物，且Fe3+容易通過芬頓化學(xué)與氨基酸反應(yīng)生成羥基自由基，氧化氨基酸的氨基和中心碳原子，從而使明膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)[9]。軟膠囊囊殼的主要成為即為明膠，當(dāng)生半夏中的鐵與囊殼接觸后，就有可能造成囊殼交聯(lián)老化，從而導(dǎo)致藿香正氣軟膠囊崩解時(shí)間延長(zhǎng)，內(nèi)容物溶出速率下降及生物利用度降低等現(xiàn)象的發(fā)生?；诖?，本文以藿香正氣軟膠囊為研究對(duì)象，著重考察和分析了內(nèi)容物中鐵元素遷移的規(guī)律，以期為如何抑制鐵元素的遷移，從而為優(yōu)化生產(chǎn)工藝，改善產(chǎn)品質(zhì)量提供一定的技術(shù)參考。

根據(jù)式（2）可以作lnKd-1/T曲線圖，計(jì)算出△H0、△S0、△G0。結(jié)果如表2所示。

△H0為正值，說(shuō)明軟膠囊囊殼對(duì)鐵離子的吸附為吸熱過程;△S0為正值，說(shuō)明了軟膠囊囊殼對(duì)鐵離子的吸附是熵驅(qū)動(dòng)過程;△G0均小于零，表明軟膠囊囊殼對(duì)吸附鐵離子是自發(fā)進(jìn)行的。隨著溫度的升高，鐵的遷移速度越來(lái)越快，從而導(dǎo)致膠皮交聯(lián)速度變快。

2.2.5 靜態(tài)吸附動(dòng)力學(xué)曲線 本研究根據(jù)2017—2019年3年共12批次的藿香正氣軟膠囊中囊殼的鐵離子吸附量（每3個(gè)月取樣1次，測(cè)定內(nèi)容物中鐵離子的減少量）與時(shí)間的關(guān)系繪制了圖4，即為囊殼對(duì)內(nèi)容物中的鐵元素靜態(tài)吸附動(dòng)力學(xué)曲線，反應(yīng)了吸附量隨吸附時(shí)間變化的曲線。

由圖4可知，吸附量均隨吸附所用時(shí)間的增加而逐漸增大，在接近廠家規(guī)定的產(chǎn)品失效期時(shí)，內(nèi)容物中鐵離子含量的變化越來(lái)越小，可認(rèn)為囊殼對(duì)于內(nèi)容物的鐵離子吸附基本趨于平衡。

2.2.6 靜態(tài)吸附動(dòng)力學(xué) 采用準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型對(duì)上述吸附動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行擬合，從而對(duì)吸附行為進(jìn)行預(yù)測(cè)，準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型的表達(dá)式為[11-13]：t/qt=1/kqe2+t/qe（6），其中：qe為鐵離子在達(dá)到平衡時(shí)對(duì)吸附質(zhì)的吸附量（mg/g），k為速率常數(shù)[L/（mg·月）]，qt為囊殼在t時(shí)刻的吸附量（mg/g），t為吸附所用的時(shí)間（月）。由準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)方程可知，t/qt對(duì)t作圖。見圖5?？梢愿鶕?jù)擬合結(jié)果得到鐵元素的靜態(tài)吸附動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

如圖5所示，鐵元素的靜態(tài)吸附過程較好地符合準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。其準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)線性方程為：y=0.096 6x+0.614 5，相關(guān)系數(shù)R2為0.961 7。由擬合的線性方程的斜率可以獲得鐵元素的平衡吸附量qe為10.4 mg/g，接近由實(shí)驗(yàn)測(cè)得的平衡吸附量，說(shuō)明產(chǎn)品在有效期內(nèi)，利用準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型能對(duì)鐵元素的靜態(tài)吸附動(dòng)力學(xué)進(jìn)行準(zhǔn)確地?cái)M合。

模擬葉洛維奇（Elovich）模型：生產(chǎn)廠家目前規(guī)定的藿香正氣軟膠囊的有效期為3年，本文又考察了2014—2016年這3年的藿香正氣軟膠囊囊殼中鐵離子的含量變化情況，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)超過3年有效期后，軟膠囊內(nèi)容物中鐵離子的遷移速度大大加快，遷移規(guī)律不能用準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型來(lái)模擬。因此采用葉洛維奇模型對(duì)2014—2016年每3個(gè)月共12個(gè)批次的藿香正氣軟膠囊鐵元素含量進(jìn)行擬合。葉洛維奇模型的表達(dá)式為[14-16]：qt=1βlnt+1βln（αβ） （7），其中，α為軟膠囊囊殼吸附鐵離子的初始吸附速率，mg/（g·mon），β為該模型常數(shù)，mg/g。

由葉洛維奇模型可知，qt對(duì)lnt作圖，結(jié)構(gòu)如圖6所示。

如圖6所示，根據(jù)葉洛維奇模型擬合2014—2016年這3年間生產(chǎn)的藿香正氣軟膠囊囊殼中鐵離子的含量變化情況可知，鐵元素的靜態(tài)吸附過程較好地符合葉洛維奇模型。擬合所得的方程為：y=2.339 65x+0.573 28，相關(guān)系數(shù)R2為0.989 4。由截距與斜率可以獲得葉洛維奇模型常數(shù)β約為0.13 mg/g，它是與吸附活化能相關(guān)的常數(shù)[17]，初始吸附速率α約為91.08 mg/（g·月）。擬合度較高，說(shuō)明采用葉洛維奇模型能對(duì)鐵元素的靜態(tài)吸附動(dòng)力學(xué)進(jìn)行準(zhǔn)確地?cái)M合，證實(shí)了生產(chǎn)廠家目前規(guī)定的藿香正氣軟膠囊3年保質(zhì)期科學(xué)合理。

本文通過對(duì)藿香正氣軟膠囊中內(nèi)容物中鐵元素向囊殼的遷移過程的熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)：軟膠囊囊殼對(duì)內(nèi)容物中鐵離子向囊殼的遷移是一個(gè)吸熱、熵驅(qū)動(dòng)的自發(fā)過程，溫度越高，遷移速度越快，膠皮越易于交聯(lián)老化，產(chǎn)品的保質(zhì)期越短。通過對(duì)在36個(gè)月保質(zhì)期內(nèi)產(chǎn)品的鐵元素遷移動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)，其基本符合準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。當(dāng)產(chǎn)品一旦超過保質(zhì)期后，其鐵元素的遷移速度大大加快，伴有明顯的活化能變化，基于鐵的遷移理論認(rèn)為目前廠家制定的保質(zhì)期較為合理，本研究成果可為制定其他軟膠囊產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)。

3 討論

基于以上研究發(fā)現(xiàn)藿香正氣軟膠囊成品在保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存溫度對(duì)內(nèi)容物中的鐵元素向囊殼的遷移具有很大程度的影響，因而軟膠囊成品在流通環(huán)節(jié)的溫度控制尤為重要。我們推斷造成軟膠囊類產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)出現(xiàn)穩(wěn)定性問題的一個(gè)重要原因可能是成品在流通環(huán)節(jié)，尤其是零售時(shí)的存儲(chǔ)溫度不合格規(guī)定。

參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知2015版中藥成方制劑卷[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2017：71-72.

[2]王琦，曾志堅(jiān)，林偉斌.藿香正氣系列制劑組方、制法及劑型分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2010，19（20）：76-77.

[3]甕勃，韓衛(wèi)平.藿香正氣散（水、膠囊）臨床研究進(jìn)展[J].中草藥，2002，33（6）：574-附2.

[4]鄧燕君，劉博文，賀楨翔，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接法探索藿香正氣口服液預(yù)防新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）活性化合物研究[J].中草藥，2020，51（5）：1113-1122.

[5]章津銘，傅超美，游宇，等.藿香正氣系列制劑研究與開發(fā)的思考[J].中藥與臨床，2011，2（1）：24-27.

[6]魯合軍.藿香正氣類藥物簡(jiǎn)介[J].中國(guó)民間療法，2007，15（7）：60-61.

[7]張恒，屈云蓮，王乙鴻，等.中藥軟膠囊的應(yīng)用及其穩(wěn)定性研究[J].中國(guó)藥房，2015，26（10）：1403-1406.

[8]申明金，曹洪斌，柴震.半夏中微量元素的測(cè)定及半夏模糊聚類分析[J].化學(xué)分析計(jì)量，2017，26（1）：29-32，37.

[9]唐世華，黃建濱.Cu2+和Fe3+與明膠的相互作用[J].物理化學(xué)學(xué)報(bào)，2001，17（10）：873-878.

[10]繆偉，黃新，王鄭，等.復(fù)合凹凸棒遞質(zhì)對(duì)Cr（Ⅵ）吸附動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)研究[J].皮革與化工，2010，27（1）：1-5.

[11]王海鴻，劉應(yīng)書，李子宜，等.活性炭脫除SO2吸附動(dòng)力學(xué)模型及數(shù)值模擬[J].煤炭學(xué)報(bào)，2015，40（1）：203-211.

[12]常春，王勝利，郭景陽(yáng)，等.不同熱解條件下合成生物炭對(duì)銅離子的吸附動(dòng)力學(xué)研究[J].環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（7）：2491-2502.

[13]王艷.重金屬（Cu、Zn、Cd）元素在紅壤中的吸附動(dòng)力學(xué)研究[D].長(zhǎng)沙：湖南大學(xué)，2014.

[14]張利，馮喜文，劉春新，等.大孔樹脂吸附金絲桃素的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)研究[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，38（28）：15612-15615.

[15]劉毅，劉永峰，裴棟，等.大孔吸附樹脂對(duì)駝血多肽的吸附行為研究[J].離子交換與吸附，2016，32（5）：385-393.

[16]袁新華，韓志銳，劉黎明，等.反相懸浮酚醛樹脂對(duì)苯和苯胺的吸附動(dòng)力學(xué)及熱力學(xué)[J].高分子材料科學(xué)與工程，2010，26（4）：36-39.

[17]周強(qiáng)，段鈺鋒，冒詠秋，等.活性炭汞吸附動(dòng)力學(xué)及吸附機(jī)制研究[J].中國(guó)電機(jī)工程學(xué)報(bào)，2013，33（29）：10-17.

（2020-07-01收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1706903）;國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（1403101）;陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020SF-315）;陜西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2019JM-502）;陜西省科技廳自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2018JQ8037）;陜西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金項(xiàng)目（19JS019）作者簡(jiǎn)介：李瑾（1979.12—），女，博士，副教授，研究方向：中藥制劑，E-mail：2051014@sntcm.edu.cn