基于物料性質(zhì)表征技術(shù)的蒲地藍(lán)消炎口服液兒童用藥順應(yīng)性改善研究

楊擋　封亮　劉俊　趙菁　李超　朱法根　邵建國　賈曉斌　孫娥

摘要 蒲地藍(lán)消炎口服液安全有效，顯效迅速，臨床應(yīng)用廣泛，但在兒科用藥領(lǐng)域，由于用藥劑量不明確與口服順應(yīng)性差成為制約其發(fā)展的主要原因?；诖?，本研究通過分析其問題產(chǎn)生的根源并深入探究其解決方案，通過物料性質(zhì)表征技術(shù)、復(fù)合矯味技術(shù)、劑型優(yōu)化技術(shù)以提升蒲地藍(lán)消炎口服液的口服順應(yīng)性，同時(shí)探討蒲地藍(lán)消炎口服液的兒童精準(zhǔn)用藥策略，為兒童精準(zhǔn)用藥的臨床前研究提供技術(shù)指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞 物料性質(zhì)表征技術(shù);復(fù)合矯味技術(shù);劑型優(yōu)化技術(shù);順應(yīng)性;精準(zhǔn)用藥

Study on Improvement of Children′s Medication Compliance of Pudilan Xiaoyan Oral Liquid Based on the Material Property Characterization Technology

YANG Dang1， FENG Liang2，3， LIU Jun3， ZHAO Jing3， LI Chao3， ZHU Fagen3， SHAO Jianguo3， JIA Xiaobin2， SUN E1

（1 Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China; 2 School of Traditional Chinese Pharmacy， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China;3 Jiangsu Key Laboratory of Chinese Medicine and Characteristic Preparations for Paediatrics， Jumpcan Pharmaceutical Co.， Ltd， Nanjing 225400， China）

Abstract Pudilan Xiaoyan Oral Liquid is safe and effective， significantly effective and widely used in clinics.However， in the field of pediatric medicine， unclear dosage and poor oral compliance are the main reasons that restrict its development.Therefore， the study analyzes the root cause of the problem and explores its solution in depth， and improves the oral compliance of Pudilan Xiaoyan Oral Liquid by material property characterization technology， compound flavoring technology and formulation optimization technology.Simultaneously， the precise medication strategy of Pudilan Xiaoyan Oral Liquid for children is explored， which will provide technical guidance for preclinical research on precise medication for children.

Keywords Material property characterization technology; Compound flavoring technology; Formulation optimization technology; Compliance; Precise medication

中圖分類號(hào)：R283文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.005

蒲地藍(lán)消炎口服液顯效迅速，生物利用度高，其功效清熱解毒，抗炎消腫。臨床用于治療癤腫、腮腺炎、咽炎、扁桃體炎等[1]。其劑型為中藥口服液體制劑，適用于兒童、老人、胃納差的患者等吞咽固體制劑有困難的特殊人群[2]，尤其是幼齡兒童。但是針對特殊患群（幼齡兒童），蒲地藍(lán)消炎口服液如今面臨兩大難關(guān)急需解決，即幼齡兒童用藥劑量不明確與口服順應(yīng)性極差。本研究主要深入分析蒲地藍(lán)消炎口服液兩大關(guān)鍵問題形成的原因，并結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)（物料性質(zhì)表征技術(shù)、復(fù)合矯味技術(shù)、劑型優(yōu)化技術(shù)）對其口服順應(yīng)性進(jìn)行改善研究，同時(shí)建立幼齡兒童精準(zhǔn)用藥策略，以期為蒲地藍(lán)消炎口服液兒童精準(zhǔn)用藥與口服順應(yīng)性提供理論基礎(chǔ)。見圖1。

1 蒲地藍(lán)消炎口服液存在的關(guān)鍵難題分析

1.1 幼齡兒童用藥口服順應(yīng)性差 幼兒普遍喜食味道甜美的物質(zhì)，如甜味、水果味食物，但對于不良味道（苦味、澀味、咸味等）的藥物總是拒絕服用，對于苦味藥物更是深惡痛絕。蒲地藍(lán)消炎口服液由蒲公英、板藍(lán)根、黃芩、苦地丁四味藥組成[3]，按照中醫(yī)藥五味理論，蒲公英味甘苦、板藍(lán)根味苦、黃芩味苦、苦地丁味辛苦。因此，四位藥皆具有苦味、四藥合用，苦味更甚。中藥苦味化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)生物堿類、萜類、苦味肽類、糖苷類、黃酮類、無機(jī)鹽類是中藥苦味物質(zhì)的主要來源[4]，且化學(xué)結(jié)構(gòu)多含有-NO2、=N-、≡N、-S-、-S-S-、-SH、-SO3H、=C=S等基團(tuán)。蒲地藍(lán)消炎口服液主要以生物堿類、黃酮類、有機(jī)酸類三大成分為主，且表告依春、葫蘆巴堿、次黃嘌呤等含有=C=S、=N-、=N-等結(jié)構(gòu)，而無機(jī)鹽類也是蒲地藍(lán)消炎口服液中不可缺少的一部分，對其口感也有很大影響。同時(shí)在制劑過程中，由于堿溶酸沉、調(diào)節(jié)pH值等工藝中加入氫氧化鈉和鹽酸，而氫氧化鈉咸、澀、有辣感，稀鹽酸有微辣感，更是加重了蒲地藍(lán)消炎口服液的不良口感。見圖2。本研究主要以提升蒲地藍(lán)消炎口服液兒童用藥的口服順應(yīng)性，同時(shí)探討幼齡兒童藥物評(píng)價(jià)新體系，以期為幼齡兒童準(zhǔn)確、有效、安全用藥提供參考。

1.2 幼齡兒童用藥劑量不明確 目前幼齡兒童用藥劑量相對模糊，“用藥靠猜，劑量靠掰”的方法比比皆是，且針對兒童用藥的一般說明是“小兒酌減、小兒減半或謹(jǐn)遵醫(yī)囑”[5]，專門用于幼齡兒童的中藥口服液體制劑相對較少。統(tǒng)計(jì)《中華人民共和國藥典》2015年版[6]中藥口服液共78種，僅11種口服液小兒用藥計(jì)量比較明確，占比僅為14.10%。見圖3。同樣，蒲地藍(lán)消炎口服液同樣存在幼齡兒童劑量不明確的問題。且幼齡兒童臟腑嬌嫩、發(fā)育不完善，不精確用藥，尤其是超劑量用藥往往會(huì)對幼兒生長發(fā)育造成不可逆的影響。蒲地藍(lán)消炎口服液臨床兒科用藥并無準(zhǔn)確的用藥劑量及其范圍。按照中醫(yī)藥四性理論，方中蒲公英、板藍(lán)根、黃芩、苦地丁四藥皆性寒，而小兒為純陽之體，寒涼藥物易傷臟腑，且苦地丁有小毒[7]，臨床用藥應(yīng)慎之又慎，避免出現(xiàn)安全隱患。

2 物料性質(zhì)表征技術(shù)在蒲地藍(lán)消炎口服液中的應(yīng)用

物料性質(zhì)表征是蒲地藍(lán)消炎口服液制劑過程中不可或缺的重要組分部分，不僅能為制劑工藝提供合理參數(shù)，而且能指導(dǎo)劑型改進(jìn)、設(shè)計(jì)與優(yōu)化，提升產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。張小飛等[8]對丁香揮發(fā)油物料性質(zhì)（表面張力、密度、黏度、界面張力）研究表明：溫度、界面張力、冷凝溫度與丁香揮發(fā)油與芳香水的穩(wěn)定性有一定的相關(guān)性，可通過控制相關(guān)物性指標(biāo)來改變揮發(fā)油乳化芳香水的油水分離速度，從而指導(dǎo)工藝優(yōu)化。李霞等[9]研究發(fā)現(xiàn)表面張力、電導(dǎo)率和滲透壓能反映歸補(bǔ)血湯的內(nèi)在質(zhì)量和藥效強(qiáng)弱。孟慶卿等[10]研究發(fā)現(xiàn)黃連提取液濃度和溫度對黏度影響很大，并呈現(xiàn)一定規(guī)律，在中藥制劑過程中，可利用這一特征，指導(dǎo)工藝參數(shù)的設(shè)定。在蒲地藍(lán)消炎口服液制劑過程中，其關(guān)鍵流體性質(zhì)主要是溶液的密度、pH值、黏度（切變應(yīng)力、切邊速率）、濁度、色澤、氣味等，其中切變應(yīng)力、切邊速率與黏度密切相關(guān)[11]。在蒲地藍(lán)消炎口服液大生產(chǎn)過程中，收膏（流浸膏）的關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)便是密度，要求在1.13～1.15 g/cm3之間，且制劑全過程都需要調(diào)節(jié)pH值在6.5～6.7之間，以確保有效成分充分溶解。在制劑成型時(shí)需要考察溶液的濁度、色澤、氣味，確保藥液澄清，色澤一致，且藥物氣味能被患者接受。黏度雖然為提及，但非常關(guān)鍵，若藥液黏度過高，管道藥液易粘連、粘結(jié)，藥液流通不順暢，導(dǎo)致管道壽命降低，有效成分缺失。見圖4。針對蒲地藍(lán)消炎口服液兒童口服順應(yīng)性，與口服順應(yīng)性最為密切的物料性質(zhì)便是氣味與黏度，其中氣味與口感直接相關(guān)，而黏度與口感間接關(guān)聯(lián)。在改善口感的同時(shí)適當(dāng)增加藥液的黏度，會(huì)讓口服順應(yīng)性更好。

3 復(fù)合矯味技術(shù)在蒲地藍(lán)消炎口服液中的應(yīng)用

蒲地藍(lán)消炎口服液味極苦，往往單一的矯味劑很難對其苦味進(jìn)行改善?；谖队X形成原理及味道藥物阻斷技術(shù)，應(yīng)采用多種類、多層次、多方面復(fù)合矯味。首先基于味覺形成原理，對矯味劑進(jìn)行功能性分類，以溶解性能初步優(yōu)選各類矯味劑，并優(yōu)選矯味劑種類及其用量，采用響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選蒲地藍(lán)消炎口服液口感改善的最佳工藝。其評(píng)價(jià)方法采用人體口嘗評(píng)價(jià)與電子舌客觀評(píng)價(jià)相結(jié)合[12]，人體口嘗得到藥物的總體味道，而電子舌主要評(píng)測藥物的不良口感（苦味、苦味回味、澀味、澀味回味）。

3.1 材料 甜菊糖苷（批號(hào)：ASL613），新橙皮苷二氫查爾酮（批號(hào)：H31M7K12171），甘草酸（批號(hào)：X12A9C58435），新橙皮苷（批號(hào)：H03A6K2068），阿斯巴甜（批號(hào)：J12M9R59991），三氯蔗糖（批號(hào)：H28S9Z71369），木糖醇（批號(hào)：J19J10R90884），D-山梨醇（批號(hào)：J21D9R77969），甘露醇（批號(hào)：J15M10R82892），麥芽糖醇（批號(hào)：J02A7R12404），γ-氨基丁酸（批號(hào)：H04J10Z78955），乳酸鋅（批號(hào)：H02J9Y51853），糖精（批號(hào)：D11N8S48127），L-天冬氨酸（批號(hào)：J22O9E72866），α-環(huán)糊精（批號(hào)：Z22F10Y81188），安賽蜜（批號(hào)：J19O8R46126），γ-環(huán)糊精（批號(hào)：H04J10Z89945），辛特姆（批號(hào)：Z10M7X10773），羥乙基-β-環(huán)糊精（批號(hào)：Q01021HB13），羥丙基-β-環(huán)糊精（批號(hào)：Z08D9Y76902），DL-酒石酸（批號(hào)：L23A9A59447），甜蜜素（批號(hào)：Z08A9X57540），6-羥基黃烷酮（批號(hào)：10107365），甲基-β-環(huán)糊精（批號(hào)：Q16D8H50686），蘋果酸（批號(hào)：C02N9M74070），無水檸檬酸（批號(hào)：F15A10T85620），β-環(huán)糊精（批號(hào)：Z30M10Y89545），以上矯味劑均購自上海源葉生物科技有限公司;嗦嗎甜（西安全奧生物科技有限公司，批號(hào)：Z30M10Y89545）;電子舌（日本INSENT公司，型號(hào)：TS-5000Z）。

3.2 方法

3.2.1 基于味覺形成原理[13]的矯味劑種類歸屬研究 通過文獻(xiàn)查閱，深入了解人體味覺形成的原理及其味覺信號(hào)傳播途徑，并依據(jù)各類矯味劑的不同矯味掩味原理及其矯味劑阻斷味覺信號(hào)的不同關(guān)鍵環(huán)節(jié)，將各類矯味劑在作用方式上進(jìn)行新的歸類，使各環(huán)節(jié)矯味清晰明確，同時(shí)更方便于各環(huán)節(jié)阻斷的復(fù)合矯味研究。

3.2.2 基于溶解性能強(qiáng)弱的矯味劑種類優(yōu)選 查閱各矯味劑用于中藥口服液體制劑矯味掩味的常規(guī)用量及其用量范圍，選擇較為適中的用量對矯味劑溶解性能進(jìn)行考察，優(yōu)選出各類中溶解性能較強(qiáng)的矯味劑作為后續(xù)蒲地藍(lán)消炎口服液的口感改善研究。見表1。

3.2.3 蒲地藍(lán)消炎口服液的順應(yīng)性提升策略 將人體口嘗的總體口感評(píng)價(jià)法與電子舌測定的不良口感評(píng)價(jià)法相結(jié)合，綜合評(píng)價(jià)蒲地藍(lán)消炎口服液的口感改善情況，并通過優(yōu)選矯味劑的種類與用量及其復(fù)合矯味探究蒲地藍(lán)消炎口服液口感改善的最佳工藝。

3.2.4 口感評(píng)價(jià)方法的建立 蒲地藍(lán)消炎口服液口感評(píng)價(jià)采用人體口嘗與電子舌相結(jié)合綜合評(píng)價(jià)，擇其優(yōu)而補(bǔ)不足，使評(píng)價(jià)方法更加合理可靠。單方面而言，人體口嘗能體現(xiàn)人們最真實(shí)的味道感知，這是任何儀器測定無法替代的，但是其缺點(diǎn)是個(gè)體差異性極大，往往同樣的藥物對于不同個(gè)體的感受是不同的，因此主觀性很強(qiáng)，總體口感指標(biāo)難以量化。電子舌是模擬人體味覺受體感知的儀器，可將不同味道以數(shù)字化形式表現(xiàn)，測定結(jié)果客觀，數(shù)據(jù)有理有據(jù)。但是電子舌模擬人體味覺并不能全面地表現(xiàn)出人體味覺感知的真實(shí)味道，其結(jié)果依然存在偏差。因此，將二者相結(jié)合，依據(jù)不同的矯味方式合理選擇評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，才能讓改善的蒲地藍(lán)消炎口服液最大程度上被患者接受。

人體口嘗的總體口感評(píng)價(jià)法：首先對招募的志愿者進(jìn)行苦味敏感度、年齡、身體健康狀態(tài)的考察[14]，最終確定10名健康志愿者（男研究生5名、女研究生5名）作為受試對象?？傮w口感等級(jí)劃分為極好（4分），很好（3分），較好（2分），稍微好（1分），無變化（0分），稍微差（-1分），較差（-2分），很差（-3分）和極差（-4分）9個(gè)等級(jí)，并相應(yīng)的賦予每一等級(jí)特定的分值，并以最終的得分作為總體口感優(yōu)劣的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。其中各等級(jí)都是以蒲地藍(lán)消炎口服液原液的口感參照設(shè)立的。電子舌技術(shù)的不良口感測評(píng)法[15]：蒲地藍(lán)消炎口服液的主要不良口感為苦澀味，因此采用電子舌測定原液與樣品溶液的苦味、苦味回味、澀味和澀味回味，以雷達(dá)曲線面積的大小表征其不良口感的嚴(yán)重程度，面積越大，不良口感越嚴(yán)重，反之則不良口感較輕。同時(shí)以不良口感降低率作為數(shù)字化直觀指標(biāo)，更清晰明了。其計(jì)算公式如下：

雷達(dá)曲線面積：S=（oa+oc）×（ob+od）/2

不良口感降低率：A=（S樣-S原）/S原

相對不良口感變化率：B=Ai+1-Ai

注：S表示雷達(dá)曲線面積，A表示不良口感降低率，S樣表示樣品溶液的雷達(dá)曲線面積，S原表示原液的雷達(dá)曲線面積，B表示相對不良口感變化率。見圖5。

3.3 復(fù)合矯味理論基礎(chǔ)與方法指導(dǎo) 味覺形成的原理是味道藥物進(jìn)入口腔被味覺細(xì)胞識(shí)別并將此信息傳輸于味覺中樞，通過味覺中樞整合從而使人體感知味道[16]?；谖兜纻鞯酵緩?，若要減弱或阻斷不良口感被人體感知，則主要有以下3種途徑：1）阻止或減少味道藥物與味覺受體接觸;2）阻斷味覺信號(hào)的傳導(dǎo)途徑;3）干擾味覺神經(jīng)中樞整合。因此，基于矯味劑的不同矯味原理及其作用方式，將矯味劑進(jìn)行功能性歸類。見圖6。

3.4 矯味劑溶解性能考察 矯味劑溶解性能的強(qiáng)弱直接決定矯味劑在中藥口服液體制劑中的廣泛應(yīng)用程度。蒲地藍(lán)消炎口服液終端產(chǎn)品的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一便是澄明度[17]，而溶解性能較差的矯味劑會(huì)產(chǎn)生沉淀，從而影響產(chǎn)品的澄明度，使產(chǎn)品質(zhì)量無法達(dá)標(biāo)。因此，優(yōu)選出在蒲地藍(lán)消炎口服液原液中溶解性能較好的矯味劑極其關(guān)鍵。查閱文獻(xiàn)：非糖天然甜味劑用量一般為0.5%、人工合成甜味劑用量一般為0.3%、糖醇類甜味劑用量一般為10%、環(huán)糊精用量一般為3%、酸味劑用量一般為0.5%[18-19]。通過溶解性能測定，初步優(yōu)選出環(huán)糊精4種、苦味阻斷劑2種、天然糖醇甜味劑3種、天然非糖甜味劑1種、人工合成甜味劑5種、甜味蛋白1種、人工合成香精3種。具體優(yōu)選結(jié)果見表2。

3.5 矯味劑種類優(yōu)選 通過電子舌法優(yōu)選出不良口感降低率較大的8種矯味劑，以降低率5%為最低標(biāo)準(zhǔn)。其中以環(huán)糊精類最為明顯，不良口感降低率達(dá)到25%以上，而糖醇類與天然甜味劑的不良口感降低率在5%～10%之間。通過人體口嘗評(píng)價(jià)法可以得出，糖醇類和天然甜味劑對蒲地藍(lán)消炎口服液的總體口感有很大改善，但環(huán)糊精類并未出現(xiàn)明顯的效果，反而使總體口感降低。其原因是蒲地藍(lán)消炎口服液原液味道極苦，人們往往認(rèn)為苦味是不好的味道，難以被接受，而甜味卻深受人們喜歡。當(dāng)蒲地藍(lán)消炎口服液中加入甜味劑時(shí)，混淆了人體味覺中樞辨識(shí)的苦味，使人體對苦味的感受降低。人體對苦味的感知及其敏感，苦味分辨率則低達(dá)0.001 6%[20]，加入環(huán)糊精類矯味劑本身不具有甜味，雖然包合了25%～30%的苦味物質(zhì)，但仍不足以降低至人體感受不到苦味的限度，所以總體口感不會(huì)改善。同時(shí)環(huán)糊精類自身的不良口感也會(huì)讓蒲地藍(lán)消炎口服液的總體口感略微下降。所以采用電子舌與人體口嘗綜合評(píng)價(jià)，才最為合理。通過綜合評(píng)價(jià)方式，最終優(yōu)選出環(huán)糊精類的甲基-β-環(huán)糊精、天然糖醇類甜味劑中的木糖醇、天然非糖甜味劑中的甜菊糖苷。見表3。

3.6 矯味劑用量優(yōu)選 隨著矯味劑用量的增加，不良口感降低率持續(xù)增大，但是相對不良口感變化率卻在逐漸減小。即表明矯味劑用量超過一定限度，其降低蒲地藍(lán)消炎口服液不良口感的效果在逐漸減弱，所以選擇依據(jù)應(yīng)同時(shí)滿足相對不良口感變化率較大和矯味劑用量相對較少。除此之外，還應(yīng)考慮加大用量后矯味劑的溶解情況以及對之后復(fù)合矯味的總體溶解情況的影響，并結(jié)合人體口嘗總體口感進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。最終選擇各矯味劑最佳用量為甲基-β-環(huán)糊精3.00%、甜菊糖苷0.50%、木糖醇5.00%。見表4、表5。

3.7 復(fù)合矯味最佳配比優(yōu)化 以人體口嘗為評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過響應(yīng)面分析，與對照組蒲地藍(lán)原液比較，樣品組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 6）。見表6?？傮w口感得分方程為：總體口感得分=9.71+0.63 A+3.63 B+0.50 C+4.75 AB+4.50 AC+1.50 BC（A表示甲基-β-環(huán)糊精，B表示木糖醇，C表示甜菊糖苷），最佳矯味劑配比為：甲基-β-環(huán)糊精∶木糖醇∶甜菊糖苷=3.00%∶10.00%∶0.50%，此時(shí)口感得分達(dá)到21.20分。按照分析，加入各矯味劑用量越多，總體口感越好，但是不能超出矯味劑的最大溶解限度，而前期測定3.00%的甲基-β-環(huán)糊精、10.00%的木糖醇和0.50%的甜菊糖苷能完全溶解在蒲地藍(lán)消炎口服液中，溶液澄清。甲基-β-環(huán)糊精能最大限度的包合蒲地藍(lán)消炎口服液中不良口感的物質(zhì)，而木糖醇甜味適口，是口服液理想的甜味劑，但甜度較低，一般用量大。甜菊糖苷甜度高，若加入過多會(huì)導(dǎo)致溶液甜膩過度，影響總體口感，最終優(yōu)選的甜菊糖苷為0.50%，用量較為適宜。見圖7。

4 劑型改進(jìn)技術(shù)在蒲地藍(lán)消炎口服液中的應(yīng)用

小兒糖漿劑因其甜味純正，藥物不良?xì)馕恫幻黠@而深受廣大幼齡兒童的喜愛，將蒲地藍(lán)消炎口服液通過劑型改進(jìn)為蒲地藍(lán)小兒糖漿，會(huì)極大提高其口服順應(yīng)性和臨床應(yīng)用價(jià)值。糖漿劑中蔗糖不僅增強(qiáng)甜度，而且起到膠漿劑的作用，增強(qiáng)溶液的黏稠度，使苦味物質(zhì)不容易接觸到味蕾，從而使苦味感知降低。而水果味是兒童喜愛的味道，在蒲地藍(lán)小兒糖漿劑中加入水果味香精，更能提升兒童用藥的口服順應(yīng)性。

4.1 蒲地藍(lán)消炎糖漿劑復(fù)合矯味方法的建立 查閱文獻(xiàn)并考察目前市面上用于中藥口服液體制劑的常規(guī)甜味劑，優(yōu)選甜度較高，口感較好的幾類甜味劑。針對兒童用藥，適當(dāng)加入水果味香精，提升兒童用藥依從性。通過人體口嘗法，以藥物總體口感作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選蒲地藍(lán)糖漿劑最佳矯味工藝。見表7。

4.2 蒲地藍(lán)消炎糖漿劑復(fù)合矯味工藝優(yōu)化 蒲地藍(lán)小兒糖漿劑的甜味劑主要選擇蔗糖、甜菊糖苷、三氯蔗糖，其中甜菊糖苷是蒲地藍(lán)消炎口服液的甜味添加劑，三氯蔗糖甜度較高，且甜味純正。通過用量考察發(fā)現(xiàn)，蔗糖（45%）、甜菊糖苷（0.2%）、三氯蔗糖（0.1%）時(shí)蒲地藍(lán)糖漿劑總體口感較好，當(dāng)蔗糖（50%）、甜菊糖苷（0.2%）、三氯蔗糖（0.1%、0.2%）時(shí)，味道過甜，總體口感反而降低。對6種香精進(jìn)行優(yōu)選，其中桔子香精口味純正，口感較好，且用量為（0.15%）時(shí)總體口感較好。最后確定蒲地藍(lán)糖漿劑最佳矯味劑配比為蔗糖45%、甜菊糖苷0.2%、三氯蔗糖0.1%、桔子香精0.15%。見表8～10。

5 幼齡兒童藥物評(píng)價(jià)新體系探索

傳統(tǒng)兒童用藥劑量一般是以成人用藥折算而確定的，折算方法主要有年齡折算、體質(zhì)量折算、體表面積折算等。但兒童并不是成人的縮小版，尤其是幼齡兒童，其機(jī)體發(fā)育、代謝水平與成人完全不同，只通過藥量折算是不足以達(dá)到準(zhǔn)確、有效、安全用藥的，應(yīng)對其自身的藥物代謝，藥物毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床前研究一般選用幼齡大鼠模擬幼齡兒童生長發(fā)育進(jìn)行藥物有效性、安全性、毒性研究[21]。受試動(dòng)物須滿足2個(gè)條件：初始給藥時(shí)動(dòng)物的發(fā)育年齡須與兒科用藥目標(biāo)人群的年齡匹配;出生后發(fā)育毒性研究中所關(guān)注的器官系統(tǒng)與擬用兒童人群有相似的發(fā)育過程，給藥期限至少應(yīng)包括與所選擇種屬出生后發(fā)育明顯相關(guān)的階段。0～1周大鼠相當(dāng)于0～1周歲嬰兒，1～3周大鼠相當(dāng)于1～3周歲嬰兒，3～9周大鼠相當(dāng)于3～9周歲嬰兒[22-23]。在幼齡大鼠給藥期間，應(yīng)進(jìn)行有效性、安全性、毒性評(píng)價(jià)，重點(diǎn)在其發(fā)育毒性與特殊靶器官毒性。同時(shí)與現(xiàn)代微量檢測分析技術(shù)相結(jié)合，以確定蒲地藍(lán)消炎口服液齡兒童用藥的最佳劑量。見圖8。

6 討論

物料性質(zhì)是藥物制劑工藝過程與制劑終端產(chǎn)品的重要物理性質(zhì)，對于蒲地藍(lán)消炎口服液，則主要是對其流體性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)、與口感相關(guān)性質(zhì)的表征。物料性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、藥效性質(zhì)是制劑產(chǎn)品評(píng)價(jià)的三大方向[24]，但物料性質(zhì)往往不被重視，因此，在制劑中也不能發(fā)揮它最大的價(jià)值。一般物料性質(zhì)的變化往往會(huì)影響化學(xué)性質(zhì)及其藥效性質(zhì)的變化，探尋制劑物料性質(zhì)的變化規(guī)律對于其制劑工藝參數(shù)的設(shè)定，劑型設(shè)計(jì)與優(yōu)化極其關(guān)鍵。

中藥口服液體制劑兒童用藥的關(guān)鍵問題便是如何做到精準(zhǔn)用藥，如何提升不良口感藥物的口服順應(yīng)性。精準(zhǔn)用藥應(yīng)基于幼齡兒童的身體發(fā)育、代謝特征，即做到藥物有效，又做到藥物安全，以達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。藥物不良口感改善應(yīng)依據(jù)藥物不良口感程度、不良口感的偏向性（苦味、澀味、酸味等）、不良味道形成原理及阻斷途徑與方式進(jìn)行復(fù)合矯味，以最大程度地提升兒童用藥的適口性，為蒲地藍(lán)消炎口服液兒童用藥開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

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（2020-07-01收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1706902）;中國藥科大學(xué)雙一流建設(shè)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（CPU2018GY11）——中藥制劑再評(píng)價(jià)再發(fā)現(xiàn)再創(chuàng)新關(guān)鍵技術(shù)研究作者簡介：楊擋（1994.11—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中藥藥劑，E-mail：18419380081@163.com通信作者：孫娥（1982.08—），女，碩士，副研究員，研究方向：中藥炮制，E-mail：sune0825@163.com;賈曉斌（1966.09—），男，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：方藥物質(zhì)基礎(chǔ)“組分結(jié)構(gòu)”理論、技術(shù)與應(yīng)用，E-mail：jiaxiaobin2015@163.com