中藥產(chǎn)品生產(chǎn)全過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)與發(fā)展

姜夢(mèng)華　孫娥　封亮　賈曉斌

摘要 “有效、安全、可控”是藥品的3個(gè)基本原則，復(fù)雜的處方組成和生產(chǎn)工藝過程使中藥產(chǎn)品在保證有效性的同時(shí)難以確保穩(wěn)定的安全性和質(zhì)量可控性，因此創(chuàng)建一套具有整體性、系統(tǒng)性、符合中藥產(chǎn)品自身特征的全過程質(zhì)量控制技術(shù)體系已然成為了中藥研究刻不容緩的任務(wù)。本文基于“組分結(jié)構(gòu)”理論指導(dǎo)下的多維結(jié)構(gòu)過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)體系，從中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)、安全性和劑型特征3個(gè)維度出發(fā)，分別從“在線”“離線”2個(gè)方面探討當(dāng)前中藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制技術(shù)和未來的發(fā)展方向。

關(guān)鍵詞 中藥產(chǎn)品;組分結(jié)構(gòu);多維結(jié)構(gòu)過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù);在線控制;離線控制

Technology and Development of Dynamic Quality Control in the Whole Production Process of Chinese Medicine Products

JIANG Menghua1，2，SUN E2，F(xiàn)ENG Liang1，JIA Xiaobin1

（1 School of Traditional Chinese Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China; 2 Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China）

Abstract “Effectiveness，safety and control” are the 3 basic principles of pharmaceutical products，and the complex composition of prescriptions and production processes make it difficult to guarantee the safety and quality of traditional Chinese medicine products.Therefore，creating a whole-process quality control technology system that is holistic，systematic and in line with the characteristics of TCM products has become an urgent task for TCM research.This paper is based on the multi-dimensional structural process dynamic quality control technology system guided by the “component structure” theory，starting from the 3 dimensions of the effective material basis of TCM，safety and dosage form characteristics，and discussing current TCM from the 2 aspects of “online” and “offline”，the quality control technology in the production process and the future development direction.

Keywords Chinese medicine products; Structural composition of fractions; Multi-dimensional structure process dynamic quality control technology; Online control; Offline control

中圖分類號(hào)：R282.4;R283文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.003

中藥制藥過程涉及環(huán)節(jié)較多，每一個(gè)節(jié)點(diǎn)都能與產(chǎn)品的質(zhì)量密切關(guān)聯(lián)，是產(chǎn)品質(zhì)量形成的系統(tǒng)工程的貫通?，F(xiàn)代許多先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用譬如信息技術(shù)，使中藥行業(yè)逐漸構(gòu)建起一套自動(dòng)化控制體系，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)工業(yè)化水平，提升了藥品質(zhì)量控制水平。然而，在現(xiàn)有取得的較大成績(jī)的基礎(chǔ)上，依舊有一些關(guān)鍵性的問題和技術(shù)瓶頸亟需進(jìn)一步解決和突破，主要包括2個(gè)方面：1）缺乏從中藥制藥過程角度揭示工藝環(huán)節(jié)中的科學(xué)規(guī)律實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量控制;2）需要加強(qiáng)制藥過程技術(shù)與自動(dòng)化、智能化水平提升。

依照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來制造中藥產(chǎn)品，以此來達(dá)到合格要求相對(duì)來說較為容易實(shí)現(xiàn)，但想要生產(chǎn)出質(zhì)量更高標(biāo)準(zhǔn)的中藥產(chǎn)品卻相對(duì)較難。這就需要設(shè)計(jì)、采用一種基于“質(zhì)量的保障來自于制藥工藝”的新思路，科學(xué)優(yōu)化工藝參數(shù)，設(shè)計(jì)一套智能化、自動(dòng)化的中藥質(zhì)量控制體系，實(shí)現(xiàn)制藥全過程控制，全面提升藥品質(zhì)量，才能不斷促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平的提高，保證臨床有效性和安全性。因此，如何科學(xué)地、客觀地實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制成為提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量的技術(shù)瓶頸之一[1]。本綜述基于課題組“組分結(jié)構(gòu)”理論指導(dǎo)下的多維結(jié)構(gòu)過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)體系出發(fā)，分別從“在線”“離線”2個(gè)方面探討中藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制技術(shù)及未來的發(fā)展方向。

1 中藥產(chǎn)品生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制技術(shù)理念

中藥技術(shù)因受到化學(xué)藥物技術(shù)發(fā)展的影響，陷進(jìn)一個(gè)專門尋找中藥成分中單一藥效成分的怪圈。但讓研究者大跌眼鏡的是中藥的典型特征正是多種成分多靶點(diǎn)的相互協(xié)同作用，這種特征是一把雙刃劍，雖然使中藥相對(duì)于化學(xué)藥物更加具有安全性，但是卻正是中藥發(fā)展道路上的阻礙。由于中藥中化學(xué)物質(zhì)成分十分繁雜，且一些成分性質(zhì)不清晰，根本不能精確的分析其中的活性成分和作用機(jī)制，無(wú)法實(shí)施質(zhì)量把控，不能在完全意義上保證其有效性，就更不必談及安全性了。因而中藥的研究重點(diǎn)就是探索能夠代表中藥整體藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)[2]。

1.1 基于“組分結(jié)構(gòu)”理論的多維結(jié)構(gòu)過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)體系 自“中藥組分”一詞出現(xiàn)以來，涌現(xiàn)出眾多關(guān)于中藥組分的新名稱，針對(duì)中藥組分的概念呈現(xiàn)眾說紛壇、莫衷一是的發(fā)展態(tài)勢(shì)。中藥不同于西藥，它的物質(zhì)基礎(chǔ)是由多分子、多種成分組成的復(fù)雜整體，在大多數(shù)情況下，采用現(xiàn)有單一的天然藥化或分離模式不能有效揭示其與功效相關(guān)的成分，亦不能揭示闡明清楚其物質(zhì)基礎(chǔ)。“中醫(yī)傳藥不傳量”“中醫(yī)不傳之秘在于量”顯示出中藥復(fù)方中的各單味藥之間的量與量關(guān)系是臨床療效的命脈。本課題組在中藥的系統(tǒng)性和整體性的基礎(chǔ)上，主張?jiān)谥兴幣R床實(shí)踐中發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)是一個(gè)具有科學(xué)規(guī)律的整體，提出了“組分結(jié)構(gòu)”理論，即單個(gè)成分、組分內(nèi)、組分間復(fù)雜的量比關(guān)系，致力于從單一成分的量-效關(guān)系豐富為可代表整個(gè)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的多維結(jié)構(gòu)的質(zhì)-效關(guān)系，從而打破傳統(tǒng)的有效成分的定義[3-4]。將中藥“組分結(jié)構(gòu)”理論融入進(jìn)其質(zhì)量控制中，建立一套具有多維結(jié)構(gòu)的全過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)模式，從組分到組分構(gòu)成、從微觀到宏觀全面覆蓋，深層次的在中藥的質(zhì)量控制層面限定組分及組分中各有效成分含量的合理結(jié)構(gòu)。該模式從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)、安全性和劑型特征3個(gè)維度動(dòng)態(tài)地把控中藥質(zhì)量，范圍包括原料、中間體、成品和制備的每個(gè)節(jié)點(diǎn)、整個(gè)過程，從而成功實(shí)現(xiàn)終成品的質(zhì)量均一性。見圖1。

中藥安全性問題主要來源于其自身的毒性或潛在的毒性因素所導(dǎo)致的不良反應(yīng)，以及藥物相互作用和配伍禁忌以及臨床用藥的不合理等所引發(fā)的安全性問題[5]。如今先進(jìn)的中藥質(zhì)量控制技術(shù)均基于“安全性”和“有效性”2個(gè)原則來對(duì)藥品進(jìn)行評(píng)估、篩選和試驗(yàn)，以此來確保中藥中有效成分的質(zhì)量達(dá)標(biāo)，同時(shí)保證中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的安全性?！岸嗑S結(jié)構(gòu)過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)體系”提出控制質(zhì)量的安全性需注意以下4個(gè)方面的因素：1）原藥材本身;2）輔料;3）復(fù)方制劑中種種成分間的協(xié)同作用;4）精制純化工藝。這4類因素完全符合中藥自身特點(diǎn)的，在可以保障臨床療效的發(fā)揮和安全給藥的同時(shí)，利于中藥邁進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)。

現(xiàn)代制藥技術(shù)的發(fā)展解決了傳統(tǒng)中藥攜帶繁瑣、療程過長(zhǎng)、療效緩慢等難題，取而代之的是許多新的劑型，它們使得中藥的臨床需求增加，再次受到公眾的矚目。合適的劑型能夠使藥物到達(dá)人體內(nèi)發(fā)揮出最佳的療效，對(duì)于提升中藥制劑臨床藥效和減弱毒性意義重大，而選取何種劑型關(guān)聯(lián)到中藥的質(zhì)量控制和施行的每個(gè)環(huán)節(jié)，這便凸顯出基于劑型特點(diǎn)的質(zhì)量控制的重要性。

目前，生產(chǎn)廠家的差異或者同一廠家不同的生產(chǎn)批次都會(huì)導(dǎo)致中藥制劑的有效性、不良反應(yīng)和所含雜質(zhì)含量的差異。不同的藥企在生產(chǎn)相同制劑時(shí)，所設(shè)定的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)技術(shù)（如粉碎、干燥等）有著顯著差別，就會(huì)使藥物的有效性和安全性大相徑庭?！岸嗑S結(jié)構(gòu)過程質(zhì)量控制技術(shù)體系”基于確定劑型，全方位控制輔料（種類、用量、時(shí)間、溫度）、pH值、成型（溫度、料量）、滅菌（時(shí)間、溫度、壓強(qiáng)）、生產(chǎn)時(shí)間等方面的制劑工藝，為極大提升當(dāng)前中藥產(chǎn)品的質(zhì)量水平和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力提供了更多的可能性。本課題組基于組分結(jié)構(gòu)理論對(duì)丹參滴注液的多維結(jié)構(gòu)過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制進(jìn)行了研究，解析了丹參滴注液的物質(zhì)基礎(chǔ)，并從功效、安全性和劑型相關(guān)方面對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制[6]。

1.2 質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）理念 劉昌孝院士[7]提出的Q-marker概念賦予了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新的生命，有著“有效性”“特殊性”“傳遞性”及“可測(cè)性”等特征。中藥質(zhì)量標(biāo)志物的提出從源頭上夯實(shí)了譜效關(guān)系研究的基礎(chǔ)，填補(bǔ)了其與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論聯(lián)系的空白，提供了一種科學(xué)的、系統(tǒng)的思路和研究模式。成為Q-marker必須達(dá)到5個(gè)根本要求：1）具有清晰的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性;2）該物質(zhì)可以被定性甄別和定量檢測(cè);3）是中藥原有的次生代謝物，亦或是生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì);4）源自某藥材獨(dú)有的化學(xué)物質(zhì);5）以“君”藥為首選，統(tǒng)籌“臣”“佐”“使”藥。在當(dāng)前主流的中藥質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析過程中，一般會(huì)首先結(jié)合中藥質(zhì)量標(biāo)志物的核心概念，分別基于植物親緣學(xué)、復(fù)方配伍環(huán)境、傳統(tǒng)藥性、化學(xué)成分可測(cè)性、入血成分、成分與傳統(tǒng)功效的相關(guān)性、新的藥效用途等方面，對(duì)中藥的Q-marker進(jìn)行辨識(shí)。中藥的定義中著重強(qiáng)調(diào)“中醫(yī)理論”的指導(dǎo)，而中醫(yī)理論正是從一代代中醫(yī)藥人的實(shí)踐中積累下來的，因此中藥質(zhì)量標(biāo)志物的功效關(guān)聯(lián)性是其研究的出發(fā)點(diǎn)。必須結(jié)合中醫(yī)臨床的辨證施治的思想、復(fù)方配伍的形式，來確定其質(zhì)量標(biāo)志物。這就體現(xiàn)了中藥質(zhì)量標(biāo)志物所反映出來的功效關(guān)聯(lián)性，和本課題組“組分結(jié)構(gòu)”理論中中藥通過不同層次成分/組分之間特有的量比關(guān)系協(xié)同發(fā)揮藥效的的理念不謀而合。中藥物質(zhì)成分的復(fù)雜性是指諸多成分井然有序的構(gòu)成一個(gè)整體，而并非簡(jiǎn)單的堆砌。這些成分相互協(xié)同作用共同發(fā)揮出中藥的臨床藥效，所以指標(biāo)性成分控制質(zhì)量的思路是不可取的。此外，在中藥產(chǎn)品制備過程的每個(gè)節(jié)點(diǎn)，也并未制定一個(gè)嚴(yán)格的規(guī)章制度和標(biāo)準(zhǔn)。如今，查找相關(guān)非藥典品種所采用原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)揮療效的化學(xué)物質(zhì)和毒性等資料發(fā)現(xiàn)，這方面理論與實(shí)踐基礎(chǔ)較弱，也是中藥質(zhì)量無(wú)法達(dá)到高穩(wěn)定性和安全性的原因之一。

2 中藥產(chǎn)品生產(chǎn)全過程中質(zhì)量控制技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用

隨著中醫(yī)藥理論的逐步發(fā)展，研究者逐步對(duì)中藥有了長(zhǎng)遠(yuǎn)的見解。針對(duì)中藥的質(zhì)量控制不管是思路、技術(shù)方法都有長(zhǎng)足的進(jìn)步，包括對(duì)中藥（復(fù)方）多指標(biāo)成分的分析、指紋圖譜等先進(jìn)的中藥質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法、以近紅外為主的在線質(zhì)量控制等。此外，制藥過程的裝備實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化遠(yuǎn)遠(yuǎn)提升了中藥產(chǎn)品的內(nèi)部質(zhì)量。

2.1 與光譜技術(shù)相結(jié)合的中藥產(chǎn)品全過程“在線”質(zhì)量控制 在線質(zhì)量控制可近似認(rèn)為是過程分析，過程分析技術(shù)（PAT）是指在生產(chǎn)過程中及時(shí)測(cè)量起始物料與過程物料以及工藝的關(guān)鍵質(zhì)量與性能特性，并以確保成品質(zhì)量為目標(biāo)設(shè)計(jì)、分析與控制制造的系統(tǒng)[8]。PAT技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)材料的質(zhì)量與性能特點(diǎn)，并且設(shè)計(jì)、剖析和監(jiān)理其制備過程，目的是為了更加了解制備過程，保障藥品質(zhì)量。2004年FDA頒布了一項(xiàng)《PAT工業(yè)指南》，希望在制藥生產(chǎn)過程及工藝上主動(dòng)積極推進(jìn)PAT技術(shù)的實(shí)施，來保障藥品的質(zhì)量[9]。PAT可以在線檢測(cè)中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量屬性，減輕終產(chǎn)品檢測(cè)負(fù)擔(dān)，避免不合格中間體的生成，提升生產(chǎn)率，保障中藥質(zhì)量的一致性。將PAT運(yùn)用于中藥生產(chǎn)過程，全面監(jiān)測(cè)整個(gè)生產(chǎn)過程的數(shù)據(jù)，能夠幫助質(zhì)量穩(wěn)定性的提升。實(shí)際應(yīng)用中，從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模切換到最后制造規(guī)模，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)各種各樣的問題，此時(shí)也需采用PAT來進(jìn)行解決。見圖2。

在線過程分析技術(shù)與光譜技術(shù)的結(jié)合，能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)中藥質(zhì)量[10-11]。光譜技術(shù)利用中藥藥效成分或其表征性成分吸收差異可以定性辨別和定量解析中藥的內(nèi)在質(zhì)量。由于其具有分析速度快的優(yōu)勢(shì)，中藥質(zhì)量控制與光譜技術(shù)的融合已經(jīng)習(xí)以為常了，大部分藥企對(duì)藥品的分析都以該技術(shù)為主，這點(diǎn)在國(guó)內(nèi)外藥典中都有明確記載。此外，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，很多藥企和質(zhì)檢部門也是運(yùn)用該技術(shù)來把控中藥質(zhì)量。目前在中藥制劑制備全過程中用來獲得工藝質(zhì)量參數(shù)的光譜分析方法主要有紫外、紫外-可見、紅外、近紅外、熒光、核磁等[12]，其中在單一在線分析技術(shù)中NIR技術(shù)占據(jù)主導(dǎo)地位，還有部分UV-Vis技術(shù)的應(yīng)用，一些制劑過程如藥材提取、醇沉、液液萃取等也完成了中試規(guī)模或生產(chǎn)規(guī)模的在線分析[13-17]。

NIR分析技術(shù)被普遍運(yùn)用在制藥過程的在線質(zhì)量分析與控制，該技術(shù)使用儀器較為簡(jiǎn)單，使用速度快，制備量小，無(wú)破壞性，可多個(gè)通道同步分析多個(gè)組分，較為適合各種樣品的測(cè)定，如液體、黏稠體、粉末等[18-20]。NIR技術(shù)以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)在制藥領(lǐng)域占有一席之地，受到藥企的廣泛應(yīng)用。定性方面，NIR技術(shù)可以迅速鑒別中藥材的真假、產(chǎn)地來源及優(yōu)劣等，控制中藥材的質(zhì)量[21-22]。定量方面，NIR技術(shù)可應(yīng)用于中藥制備過程的快速質(zhì)量分析，同時(shí)建立NIRS定量分析模型與生產(chǎn)過程多元統(tǒng)計(jì)過程模型能夠?qū)崿F(xiàn)在線監(jiān)測(cè)中藥生產(chǎn)全過程，控制每個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量的均一性，為質(zhì)量控制提供有力的支撐和科學(xué)的評(píng)價(jià)依據(jù)[12，23]。

基于PAT技術(shù)的中藥產(chǎn)品制備過程在線質(zhì)量控制首先是結(jié)合以設(shè)備為載體的技術(shù)記錄生產(chǎn)工藝過程中的參數(shù)，即PAT流程中的過程檢測(cè)階段，而屬于過程理解和控制策略階段的模型建立、控制限確立以及監(jiān)控體系構(gòu)建等技術(shù)也是必不可少的，如目前已成熟的SIMCA等多元數(shù)據(jù)分析軟件或MSPC模型的確立。過程理解需要對(duì)不同批次中藥產(chǎn)品的光譜進(jìn)行預(yù)處理，以消除非工藝因素導(dǎo)致的誤差，然后提出最能反映過程運(yùn)行狀態(tài)統(tǒng)計(jì)量并為之確定控制限。目前所用的控制限多由統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定，比如F分布，這類方法具有較為明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在完成了過程理解階段的處理分析后，還需要將中藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行串聯(lián)，將原藥材的性質(zhì)、過程物料的光譜、過程變量結(jié)合起來，構(gòu)建全過程質(zhì)量控制體系，實(shí)現(xiàn)全程監(jiān)控[24]。見圖3。

將NIR技術(shù)應(yīng)用在中藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制中具有制樣簡(jiǎn)易、準(zhǔn)備迅速、非破壞和綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。目前，NIR技術(shù)普遍應(yīng)用于各行各業(yè)，其中該技術(shù)也經(jīng)常性的用來研究中藥材及飲片的質(zhì)量控制。未來的發(fā)展方向要側(cè)重于創(chuàng)建中藥材的光譜模型系統(tǒng)、保證模型的穩(wěn)定性和精準(zhǔn)率和開拓NIR分析的新思路等[25]。隨著以上問題的研究和解決，NIR技術(shù)在中藥生產(chǎn)中應(yīng)用平臺(tái)十分廣闊。此外，中藥生產(chǎn)過程中使用該技術(shù)時(shí)，可利于穩(wěn)定和提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量，從而促進(jìn)自動(dòng)化的中藥生產(chǎn)的進(jìn)程，推動(dòng)中藥生產(chǎn)邁進(jìn)現(xiàn)代化、國(guó)際化時(shí)代。

2.2 與色譜技術(shù)相結(jié)合的中藥產(chǎn)品全過程“離線”質(zhì)量控制 中藥藥效經(jīng)常以中藥中針對(duì)疾病發(fā)揮療效的成分為物質(zhì)基礎(chǔ)，且一般都是通過其中所含的多種成分整體的協(xié)同作用發(fā)揮療效的。隨著當(dāng)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多學(xué)者一生竭力探尋研究中藥整體藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，探究中藥如何發(fā)揮藥效的作用機(jī)制，并且獲得了顯著的研究成果。由于中藥的這種復(fù)雜的體系特征，在其生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制中光譜技術(shù)所反映出來的信息量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還需要更加靈敏的色譜技術(shù)的加持。在研究中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)時(shí)，傳統(tǒng)方法的研究多采用分離其中的化學(xué)物質(zhì)，結(jié)合挑選生物活性，進(jìn)一步確定有效成分。然而，該方法有較多缺點(diǎn)：系統(tǒng)分離用時(shí)長(zhǎng)、效率低下、成本高，研究其中的化學(xué)成分時(shí)易疏忽中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的整體性。

針對(duì)這一問題提出了中藥色譜指紋圖譜技術(shù)，該技術(shù)是基于植物的相等性，通過利用GC（氣相色譜）、LC（液相色譜）、NMR（核磁共振色譜）、CE（毛細(xì)管電泳）以及TLC（薄層色譜）等技術(shù)，研究中藥產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程[26]。袁海建等[27]采用HPLC法建立枳實(shí)薤白桂枝湯指紋圖譜，測(cè)定復(fù)方中10個(gè)指標(biāo)成分，分析復(fù)方中藥材不同配伍對(duì)其量的變化影響，評(píng)價(jià)枳實(shí)薤白桂枝湯的質(zhì)量控制相關(guān)指標(biāo)的影響和價(jià)值;田雙雙等[28]采用UPLC法對(duì)37批澤瀉藥材與30批澤瀉飲片進(jìn)行測(cè)定，建立特征圖譜，闡明了澤瀉的產(chǎn)地差異及其成分特征，為澤瀉藥材、飲片的鑒別及其質(zhì)量控制提供參考依據(jù);莫雨佳等[29]根據(jù)散偏湯中不同成分的極性大小建立HPLC指紋圖譜，以出膏率、轉(zhuǎn)移率、指紋圖譜相似度為指標(biāo)研究處方中川芎藥材-飲片-全方水煎液的量值傳遞關(guān)系，為配方顆粒、經(jīng)典名方及其他源于中藥水煎液的終端產(chǎn)品質(zhì)量控制評(píng)價(jià)辦法的制定提供一定的參考。中藥色譜指紋圖譜技術(shù)在中藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的應(yīng)用能夠?qū)⒅兴幃a(chǎn)品中“隱性”的有效組分變化轉(zhuǎn)變?yōu)椤帮@性”，以保證中藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量可控性。

此外，為了快速篩選到與藥效相關(guān)的有效成分，研究人員不斷探索從整體角度結(jié)合體內(nèi)成分分析方法進(jìn)行研究，如血清藥物化學(xué)、譜效關(guān)系研究和藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)等研究思路和策略[30-31]，這同時(shí)完美解決了中藥指紋圖譜技術(shù)對(duì)標(biāo)記出的中藥中的復(fù)雜化學(xué)成分是否有效，該成分與中藥的治療效果的相關(guān)性沒有明確的根據(jù)的缺點(diǎn)。

中藥指紋圖譜作為“離線”的中藥產(chǎn)品全過程質(zhì)量控制手段，必須體現(xiàn)3個(gè)基本原則，才能保證藥品的四性。見圖4。在實(shí)際應(yīng)用方面，江蘇康緣藥業(yè)基于熱毒寧注射液的本身特征和試生產(chǎn)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，設(shè)置指紋圖譜的控制點(diǎn)來保證產(chǎn)品質(zhì)量的安全性和有效性[32]。全過程動(dòng)態(tài)指紋圖譜控制不僅確保了原藥材的質(zhì)量，而且保證了中間體、半成品、成品等的質(zhì)量安全性。

近來，在FDA、英國(guó)草藥典、德國(guó)藥用植物學(xué)會(huì)等中均發(fā)現(xiàn)采用了該技術(shù)來控制藥品質(zhì)量，說明指紋圖譜技術(shù)的國(guó)際認(rèn)可度較高，進(jìn)一步認(rèn)證了該技術(shù)的有效性。創(chuàng)建和探究中藥指紋圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)是評(píng)估質(zhì)量至關(guān)重要的發(fā)展動(dòng)向，也必將成為一個(gè)中藥評(píng)價(jià)的重要平臺(tái)。如此，中藥色譜指紋圖譜技術(shù)不僅能呈現(xiàn)出中藥的整體性特點(diǎn)，加之專屬性的剖析，嚴(yán)控藥品的質(zhì)量，而且信息全面的指紋圖譜對(duì)研究中藥的作用機(jī)制也有重要的參考意義。

3 展望

當(dāng)前中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制所需解決的難題，主要包括以下幾個(gè)方面：1）各操作單元分段化、單一化。由于遭遇這個(gè)問題就會(huì)導(dǎo)致整個(gè)過程缺失完整性，環(huán)節(jié)之間不連接，信息之間不流通，致使中藥產(chǎn)品質(zhì)量有著較弱的穩(wěn)定性;2）工藝參數(shù)與質(zhì)量關(guān)聯(lián)度小，指忽略階段之間的參數(shù)與質(zhì)量的相關(guān)性導(dǎo)致目前生產(chǎn)環(huán)節(jié)孤立化;3）評(píng)價(jià)體系不健全。主要表現(xiàn)在由于藥制劑中復(fù)雜的化學(xué)成分使單一化學(xué)成分不能實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥產(chǎn)品質(zhì)量的控制，欠缺一種全局動(dòng)態(tài)的質(zhì)量控制體系。這就像“木桶理論”一樣，針對(duì)這些問題，必須要考慮全面才能最終在中藥產(chǎn)品生產(chǎn)的全過程保證質(zhì)量的穩(wěn)定均一性。

藥品申報(bào)中最重要的CMC（Chemistry、Manufacturing、Controls）理念主要包括3個(gè)方面：化學(xué)成分、生產(chǎn)工藝過程和質(zhì)量控制。醫(yī)藥業(yè)的戰(zhàn)略部署就是指進(jìn)一步嚴(yán)格要求規(guī)范中藥質(zhì)量、訂制現(xiàn)代化的制藥工藝技術(shù)規(guī)范，改進(jìn)制藥科學(xué)技術(shù)，打造出“中國(guó)制藥”的品牌?；趪?guó)際化的制藥監(jiān)管思維，制訂出基于中藥產(chǎn)品的CMC規(guī)章，構(gòu)建一套具有國(guó)際認(rèn)可度的、以過程控制為主的中藥質(zhì)量控制技術(shù)，從源頭上克服藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)不高、技術(shù)落伍等難題;同時(shí)，制訂各項(xiàng)政策激勵(lì)藥企實(shí)施CMC規(guī)章，并開展新型中藥的CMC的研究。如此，才能極大地提高中藥產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量水平。

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（2020-07-01收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1706900，2018YFC1706902）;中國(guó)藥科大學(xué)雙一流建設(shè)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（CPU2018GY11）作者簡(jiǎn)介：姜夢(mèng)華（1992.07—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中藥制劑，E-mail：menghua_j@163.com通信作者：賈曉斌（1966.09—），男，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：方藥物質(zhì)基礎(chǔ)“組分結(jié)構(gòu)”理論、技術(shù)與應(yīng)用，E-mail：jiaxiaobin2015@163.com;封亮（1981.03—），男，博士，副教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥制劑與炮制，E-mail：wenmoxiushi@163.com