重癥過敏性哮喘應(yīng)用奧馬珠單抗聯(lián)合特異性免疫治療獲顯著療效一例報(bào)告

薛小敏，墨玉清，蔡慧，宋惜夕，葉伶，金美玲

重癥哮喘是指在過去的一年中，即使使用全球哮喘防治倡議(GINA)建議的第4或第5級哮喘藥物治療，哮喘癥狀仍無法控制或藥物減量時(shí)再次惡化的哮喘。重癥哮喘的患病率約為5%～10%[1]，此部分患者住院和急診就醫(yī)頻率明顯高于輕中度哮喘患者，導(dǎo)致疾病診治過程中衛(wèi)生資源消耗巨大，造成嚴(yán)重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因。近年來開發(fā)的多種生物靶向治療藥物為重癥哮喘的治療提供了更多的選擇，奧馬珠單抗是第一個在國內(nèi)外上市，用于哮喘治療的抗IgE單抗，研究顯示奧馬珠單抗可以減少重癥哮喘的急性加重率，也可在一定程度上改善生活質(zhì)量、哮喘癥狀和肺功能等[2]。

在哮喘治療中，特異性免疫治療是針對過敏性哮喘的唯一可能改變疾病自然進(jìn)程、阻止疾病進(jìn)展的針對病因的治療方法。通常特異性免疫治療主要用于輕中度過敏性哮喘，重癥過敏性哮喘往往是特異性免疫治療的禁忌證，從而錯失可以改變疾病進(jìn)程的病因治療方法。

本文報(bào)告一例應(yīng)用奧馬珠單抗聯(lián)合特異性免疫治療并獲得顯著療效的重癥哮喘患者的診治過程，為臨床工作者治療重癥哮喘提供新的思路。

1 病例摘要

患者，男，17歲，反復(fù)發(fā)作喘息9年，伴胸悶、咳嗽，時(shí)有咳黃色黏痰，長期用吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑，哮喘無法控制，需要經(jīng)常使用全身糖皮質(zhì)激素。反復(fù)多次因急性發(fā)作住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，每次住院均需要使用靜脈甲潑尼龍40～80 mg/d，及抗生素2周左右，每年平均住院3次，癥狀逐年加重。外院曾疑診合并真菌感染給予伏立康唑抗真菌治療，當(dāng)時(shí)胸部CT檢查未見明顯異常，抗真菌治療后病情無改善，并出現(xiàn)藥物性肝損傷?；颊咭蛳瓱o法控制，嚴(yán)重影響生活和學(xué)習(xí)，被迫休學(xué)，于2017-12-29來復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診。查體：體質(zhì)量85 kg，血壓143/80 mmHg，滿月臉，兩肺聞及哮鳴音，腹部皮膚見紫紋。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(外院)：血白細(xì)胞10.2×109/L，中性粒細(xì)胞70.9%，嗜酸性粒細(xì)胞3%，血清總IgE：400.1 IU/mL、特異性IgE：吸入物混合21.00 kua/L(陽性)，霉菌混合 22.02 kua/L，粉塵螨 27.70 kua/L，屋塵螨 26.10 kua/L，煙曲霉、鏈格孢陰性；胸部CT未見異常；肺功能檢查示FEV1 2.54 L，占預(yù)計(jì)值67%，為輕度阻塞性通氣功能障礙。

診斷為重癥過敏性哮喘(未控制)，合并肥胖(BMI=28.7 kg/m2)、過敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食道反流、繼發(fā)性高血壓，給予以下治療方案：布地奈德/福莫特羅粉吸入劑160 μg 2吸bid(有癥狀時(shí)加吸)、孟魯司特10 mg qn、氯雷他定1片 qd、復(fù)方甲氧那明 2片tid、美卓樂 8 mg/d，并動態(tài)監(jiān)測肺功能，患者哮喘癥狀較前有所改善，但仍控制不佳，口服激素劑量維持在8～16 mg/d。于2018-05-02開始加用奧馬珠單抗治療，給予奧馬珠單抗300 mg/q4w皮下注射。患者加用奧馬珠單抗后癥狀明顯改善，口服激素逐漸減量，至奧馬珠單抗治療6個月后完全停用口服激素，復(fù)查肺功能完全恢復(fù)正常。于2019年5月(奧馬珠單抗治療滿12個月后)開始加用安脫達(dá)特異性免疫治療，免疫治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安脫達(dá)免疫治療按照常規(guī)劑量及療程。繼續(xù)奧馬珠單抗治療300 mg/q4w，至療程滿15個月后改為300 mg/q8w?；颊咦允褂脢W馬珠單抗后未再有哮喘發(fā)作。目前繼續(xù)奧馬珠單抗300 mg/q8w及安脫達(dá)維持特異性免疫治療，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑160 μg 1吸bid，哮喘完全控制，運(yùn)動不受限，肺功能完全恢復(fù)正常?；颊咧委熯^程中的癥狀控制和生活質(zhì)量評分及肺功能變化見表1，2。

表2 患者不同時(shí)間肺功能情況

2 討論

重癥哮喘的治療是一個亟待解決的難題，在哮喘治療中，特異性免疫治療是針對過敏性哮喘的唯一可能改變疾病自然進(jìn)程，阻止疾病進(jìn)展的針對病因的治療方法[3]。特異性免疫治療用于過敏性哮喘，可以減輕哮喘癥狀，減少哮喘急性發(fā)作，并減少控制藥物的使用，提高生活質(zhì)量，有助于哮喘控制。在選擇特異性免疫治療時(shí)，必須掌握嚴(yán)格的適應(yīng)證。常規(guī)哮喘的特異性免疫治療主要用于輕中度過敏性哮喘，對于重癥過敏性哮喘，由于反復(fù)急性發(fā)作，癥狀嚴(yán)重，往往是特異性免疫治療的禁忌證，對此類患者進(jìn)行特異性免疫治療可能會導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。故臨床上重癥過敏性哮喘往往無法使用特異性免疫治療，錯失可以改變疾病進(jìn)程的病因治療方法。

奧馬珠單抗是第一個用于治療過敏性哮喘的生物靶向藥物[4]，是一種重組人單克隆抗體，可與血液中游離的IgE結(jié)合，阻止IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上的高親和力受體(FcεRI)結(jié)合，防止肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化以及隨后釋放的促炎介質(zhì)，并減少炎癥細(xì)胞上FcεRI受體表達(dá)，從而阻斷過敏原誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[5]。在特異性免疫治療時(shí)用奧馬珠單抗作為輔助治療，在特異性免疫治療中添加奧馬珠單抗，或者在特異性免疫治療前加用奧馬珠單抗可顯著降低過敏反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度，提高對過敏原的免疫耐受性和安全性[6]，使重癥過敏性哮喘患者有機(jī)會接受特異性免疫治療，從而達(dá)到較好的治療效果。

關(guān)于奧馬珠單抗聯(lián)合特異性免疫治療，早在10年前就曾經(jīng)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗(yàn)，以評估草花粉季節(jié)對過敏性鼻結(jié)膜炎并發(fā)過敏性哮喘的患者采用奧馬珠單抗聯(lián)合特異性免疫治療的療效和安全性。該研究結(jié)果顯示，特異性免疫治療聯(lián)合奧馬珠單抗組對比特異性免疫治療聯(lián)合安慰劑組，更多的患者具有良好的長期治療效果，并具有更好的安全性[7]。與這些結(jié)果一致，奧馬珠單抗聯(lián)合治療組兩年后的FEV1改善優(yōu)于安慰劑組；聯(lián)合治療還改善了哮喘控制和哮喘患者的生活質(zhì)量，以及鼻結(jié)膜炎并發(fā)癥。另一項(xiàng)研究將159例豚草過敏的鼻炎患者分為4組，其中2組接受奧馬珠單抗9周治療，另2組接受安慰劑9周治療，然后將每組隨機(jī)分為豚草脫敏治療或安慰劑注射。結(jié)果顯示，與安慰劑治療9周后進(jìn)行豚草脫敏治療組相比，奧馬珠單抗治療9周后進(jìn)行豚草脫敏治療組將需要使用腎上腺素的全身過敏反應(yīng)發(fā)生率從15%降低到2.6%[8]。

關(guān)于重癥哮喘患者的特異性免疫治療，有一項(xiàng)研究納入了275例中重度過敏性哮喘患者并將其分成兩組，分別進(jìn)行16周奧馬珠單抗或安慰劑治療，隨后進(jìn)行特異性免疫治療，結(jié)果顯示奧馬珠單抗組全身癥狀改善和哮喘控制率明顯優(yōu)于對照組，對特異性免疫治療的過敏反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組[9]。

本文報(bào)道的該例重癥過敏性哮喘患者，對塵螨過敏強(qiáng)陽性，但由于反復(fù)急性發(fā)作，無法接受特異性免疫治療。在哮喘治療的基礎(chǔ)上加用奧馬珠單抗，該患者的哮喘得到控制后，才有機(jī)會給予針對塵螨過敏的特異性免疫治療。目前該患者哮喘已得到完全控制，奧馬珠單抗以及特異性免疫治療仍在進(jìn)行中，小劑量吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑仍需維持使用，筆者計(jì)劃給予該患者至少2年以上的奧馬珠單抗，以及3年以上的塵螨特異性免疫治療療程，期待通過抗IgE單抗聯(lián)合特異性免疫治療，使該患者的哮喘得到最佳治療。同時(shí)，通過對該患者整個治療過程的總結(jié)，希望給臨床醫(yī)師提供一些治療重癥過敏性哮喘患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，重癥哮喘需要個體化治療，在常規(guī)控制藥物治療的基礎(chǔ)上，兼顧并發(fā)癥的處理，根據(jù)臨床表型給予生物靶向藥物治療，聯(lián)合針對過敏原的特異性免疫治療，才能從根本上治療哮喘。