奧馬珠單抗注射治療138例過(guò)敏性疾病患者的流程管理及安全性

支凡，王青，楊永仕，李宏

過(guò)敏性疾病(allergic disease)又稱(chēng)為變態(tài)反應(yīng)性疾病，是由于機(jī)體對(duì)過(guò)敏原產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)引起的一大類(lèi)疾病，主要包括支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)、食物過(guò)敏、藥物過(guò)敏和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等[1]。隨著工業(yè)化進(jìn)程、生活環(huán)境和生活方式的改變，過(guò)敏性疾病的患病率正急劇上升[1-2]。世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)白皮書(shū)估計(jì)全球過(guò)敏性疾病的患病率為10%～40%[1]。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，我國(guó)AR自報(bào)患病率從2005年的11.1%上漲到2011年的17.6%，6年間AR自報(bào)患病率顯著增加，其中28%的AR患者并發(fā)支氣管哮喘，成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性疾病[3]。最新研究表明，我國(guó)20歲及以上人群支氣管哮喘的患病率為4.2%，患者總數(shù)達(dá)4 570萬(wàn)[4]。過(guò)敏性哮喘(allergic asthma)是支氣管哮喘的一個(gè)重要表型，占成人哮喘50%以上，兒童哮喘80%以上[5]。

奧馬珠單抗(omalizumab)是重組人源化抗免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)單克隆抗體，能劑量依賴(lài)性降低游離IgE水平，同時(shí)抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力受體FcεRI結(jié)合，減少炎癥細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)釋放，還能下調(diào)高親和力受體FcεRI表達(dá)[6-7]。奧馬珠單抗可通過(guò)多種途徑作用于效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而快速有效地控制過(guò)敏癥狀[8]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)2003年批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療IgE介導(dǎo)的兒童(≥6歲)和成人中重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘，2014年批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療12歲以上人群慢性蕁麻疹[8]。

2018年3月奧馬珠單抗在中國(guó)內(nèi)地上市，被批準(zhǔn)用于治療IgE介導(dǎo)的兒童(≥6歲)和成人中重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘。目前關(guān)于奧馬珠單抗在中國(guó)人群中使用的安全性研究報(bào)道尚少，其不良反應(yīng)受到廣泛關(guān)注，且在臨床使用中，還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化奧馬珠單抗注射治療護(hù)理管理流程。本文回顧性分析在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過(guò)敏)反應(yīng)科接受奧馬珠單抗治療患者的不良反應(yīng)，對(duì)其安全性進(jìn)行初步分析，并提供護(hù)理治療管理流程以供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究納入2018年3月至2019年12月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過(guò)敏)反應(yīng)科就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并自愿接受奧馬珠單抗注射治療的過(guò)敏性疾病患者138例。所有參與患者或其法定監(jiān)護(hù)人均被詳細(xì)告知奧馬珠單抗治療注意事項(xiàng)并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全球哮喘防治創(chuàng)議[9]、過(guò)敏性鼻炎診療指南[10]、特應(yīng)性皮炎診療指南[11]或蕁麻疹診療指南[12]，并自愿接受奧馬珠單抗注射治療的過(guò)敏性疾病患者。根據(jù)國(guó)內(nèi)外用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于超國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用藥范圍的患者，均詳細(xì)告知相關(guān)情況，并簽署知情同意書(shū)。

過(guò)敏原檢測(cè)：對(duì)入組患者進(jìn)行過(guò)敏原皮膚試驗(yàn)檢測(cè)。采用Thermo Fisher Scientific公司Immuno-CAP-1000體外過(guò)敏原檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行血清總IgE、過(guò)敏原特異性IgE(specific-IgE,sIgE)檢測(cè)。血清sIgE濃度≥0.35kUA/L判定為陽(yáng)性。

臨床資料收集：使用登記表格收集患者臨床資料，包括性別、年齡、診斷、過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果、每次奧馬珠單抗注射劑量、每次注射后觀察情況、不良反應(yīng)記錄。觀察患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)作為藥物安全性的評(píng)估指標(biāo)。

1.2 治療方法

依據(jù)相關(guān)診療指南[7,9-12]及奧馬珠單抗說(shuō)明書(shū)[13]推薦計(jì)算奧馬珠單抗注射劑量。每2周或4周進(jìn)行1次皮下注射治療，每次注射75～600 mg，若注射劑量≤150 mg，則于一個(gè)部位皮下注射；若注射劑量>150 mg，則按需分1～4個(gè)部位分別皮下注射。注射部位均選擇上臂外側(cè)三角肌區(qū)進(jìn)行皮下注射給藥，注射前后均進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)，并觀察有無(wú)不良反應(yīng)。前3次注射后觀察2 h，后續(xù)注射則觀察30 min。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究共納入138例過(guò)敏性疾病患者，其中男性66例(47.8%)，女性72例(52.2%)。入組患者年齡6～69歲，平均年齡(36.2±15.7)歲，成人115例(83.3%)，兒童23例(16.7%)。入組患者中64例診斷為1種過(guò)敏性疾病，其中慢性特發(fā)性蕁麻疹40例(29.0%)，過(guò)敏性鼻炎14例(10.1%)，特應(yīng)性皮炎6例(4.3%)，支氣管哮喘4例(2.9%)；其余74例(53.6%)患者均診斷2種及以上過(guò)敏性疾病，其中56例(40.6%)患者并發(fā)2種過(guò)敏性疾病，16例(11.6%)患者并發(fā)3種過(guò)敏性疾病，2例(1.4%)患者并發(fā)4種過(guò)敏性疾病。血清總IgE為195.5(86.4,462.5)kU/L，血清過(guò)敏原sIgE檢測(cè)陽(yáng)性92例(73.6%，92/125)，其中花粉陽(yáng)性最多(43.2%)，其次為吸入物混合(41.6%)、塵螨(34.4%)、霉菌(16.8%)、食物(12.0%)和動(dòng)物皮屑(8.8%)(表1)。

實(shí)踐民俗學(xué)需要關(guān)注個(gè)人敘事，這不僅是深入了解當(dāng)?shù)厝说囊?，而且是?chuàng)新民俗志書(shū)寫(xiě)和研究范式的要求。我們有必要從實(shí)證的民俗志書(shū)寫(xiě)理念轉(zhuǎn)到對(duì)話與交流的民俗志書(shū)寫(xiě)理念上來(lái)。

表1 入組患者一般情況

2.2 奧馬珠單抗注射治療情況

接受奧馬珠單抗治療起始劑量150 mg皮下注射23例(16.7%)，300 mg皮下注射106例(76.8%)，450 mg皮下注射7例(5.1%)，600 mg皮下注射2例(1.4%)。經(jīng)主管醫(yī)生評(píng)估，隨癥狀變化調(diào)整注射頻次和注射劑量。入組患者共累計(jì)接受奧馬珠單抗治療442次，其中注射75 mg劑量4次，150 mg劑量74次，300 mg劑量322次，450 mg劑量39次，600 mg劑量3次。

入組患者中，接受奧馬珠單抗注射治療1次42例(30.4%)，注射治療2次21例(15.2%)，注射治療3次19例(13.8%)，注射治療4次25例(18.1%)，注射治療4次以上31例(22.5%)。

入組患者共累計(jì)接受奧馬珠單抗注射851針次，其中男性接受奧馬住單抗注射380針次，女性接受奧馬住單抗注射471針次；成人接受奧馬珠單抗注射759針次，兒童接受奧馬珠單抗注射92針次。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

138例過(guò)敏性疾病患者接受奧馬珠單抗治療，共5例(3.6%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，累計(jì)出現(xiàn)不良反應(yīng)10次，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.3%。

在5例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，每次注射劑量均為300 mg，每4周進(jìn)行一次注射治療。其中女性4例，男性1例，男性與女性接受奧馬珠單抗治療發(fā)生不良反應(yīng)的比例無(wú)明顯差異(P>0.05)。成人4例，兒童1例，成人與兒童接受奧馬珠單抗治療發(fā)生不良反應(yīng)的比例無(wú)明顯差異(P>0.05)。過(guò)敏原檢測(cè)陰性3例，陽(yáng)性2例，過(guò)敏原檢測(cè)陰性與陽(yáng)性患者接受奧馬珠單抗治療發(fā)生不良反應(yīng)的比例無(wú)明顯差異(P>0.05)。診斷蕁麻疹4例，過(guò)敏性鼻炎3例，支氣管哮喘2例，不同過(guò)敏性疾病患者發(fā)生不良反應(yīng)的比例無(wú)明顯差異(P>0.05)。

5例患者累計(jì)發(fā)生10次不良反應(yīng)，4例(80%)發(fā)生在首次接受奧馬珠單抗注射治療時(shí)。接受奧馬珠單抗治療4次以后，所有患者未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，未觀察到危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。10次不良反應(yīng)均發(fā)生在300 mg注射劑量，其余注射劑量未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生。5次(50%)不良反應(yīng)發(fā)生在注射治療0.5 h，2次在注射治療1 h，1次在注射治療時(shí)，1次在注射治療5 min，1次在注射治療2 h。全身不良反應(yīng)6次(60%)，局部不良反應(yīng)4次(40%)。從不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)看，訴全身皮膚瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)4次，頭暈1次，局部瘙癢、風(fēng)團(tuán)、紅暈4次，注射局部疼痛1次(表2)。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)患者情況

2.4 注射治療管理流程

2.4.1 預(yù)約制度：由于奧馬珠單抗藥品價(jià)格昂貴、需冷鏈運(yùn)輸、藥物配制有嚴(yán)格規(guī)范要求、現(xiàn)配現(xiàn)用、治療劑量因人而異、給藥后需留觀等因素，為確保患者在使用奧馬珠單抗治療過(guò)程中的安全，需建立奧馬珠單抗治療預(yù)約制度。根據(jù)患者情況，按照不同注射次數(shù)、不同注射劑量分時(shí)段限定人數(shù)進(jìn)行預(yù)約注射治療。

2.4.3 運(yùn)輸方式：依據(jù)藥物貯藏和運(yùn)輸要求，2 ℃～8 ℃條件下冷藏，不得冷凍。由藥房指定專(zhuān)職配送人員攜帶藥物冷藏箱全程冷鏈運(yùn)輸配送，與本中心指定工作人員交接，核對(duì)藥物質(zhì)量、藥物名稱(chēng)、藥物批號(hào)、配送數(shù)量、有效期、有無(wú)破損等情況，并做登記記錄。

2.4.4 專(zhuān)人管理：指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)核對(duì)藥物。詳細(xì)核對(duì)當(dāng)天藥物數(shù)量、給藥劑量與對(duì)應(yīng)患者信息是否符合。經(jīng)雙人核實(shí)藥物全部信息和治療醫(yī)囑并且確認(rèn)患者在場(chǎng)后，方可配制藥物。

2.4.5 配制流程：科室對(duì)護(hù)士進(jìn)行相關(guān)技能知識(shí)的培訓(xùn)學(xué)習(xí)，指定專(zhuān)人嚴(yán)格按照藥物使用說(shuō)明配制藥物。在配制過(guò)程中需注意無(wú)菌原則，檢查藥物是否完全溶解。妥善保管配制藥物儀器，并定期檢查儀器。

2.4.6 患者管理：建立用藥前評(píng)估和注射后觀察制度。用藥前需對(duì)接受注射治療患者的一般狀況、生命體征、注射部位皮膚狀況進(jìn)行評(píng)估。指定專(zhuān)職護(hù)士進(jìn)行注射，隨時(shí)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)不適，及時(shí)調(diào)整注射速度。注射后按照留觀要求對(duì)患者進(jìn)行留觀，并詳細(xì)記錄患者信息、注射時(shí)間、注射劑量及注射次數(shù)。

2.4.7 嚴(yán)密觀察：根據(jù)藥物使用指南對(duì)不同注射劑量、不同注射次數(shù)的患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，有無(wú)發(fā)生局部和/或全身不良反應(yīng)，并及時(shí)向主管醫(yī)生匯報(bào)，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)注射治療次數(shù)不滿(mǎn)3次的患者，注射后按要求觀察2 h。注射次數(shù)>3次且歷史注射記錄未發(fā)生不良反應(yīng)的患者可考慮觀察0.5 h。

2.4.8 健康宣教：首次接受奧馬珠單抗注射前需對(duì)患者進(jìn)行充分的知情同意宣教，并定期對(duì)患者進(jìn)行注射前后健康宣教，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和治療依從性。過(guò)敏性疾病是系統(tǒng)性疾病，在治療過(guò)程中制定個(gè)體化的宣教方案，發(fā)放宣傳資料，在留觀室播放宣教視頻，幫助過(guò)敏性疾病患者提高自我管理的能力。

2.4.9 預(yù)防措施：設(shè)立專(zhuān)門(mén)的注射治療區(qū)，備齊搶救藥品和搶救器械。本中心制定了發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)規(guī)范化的處理流程以及搶救措施。

2.4.10 存檔管理：科室建立患者管理檔案，記錄治療注射前后隨訪信息，存檔紙質(zhì)表格，并錄入電子數(shù)據(jù)庫(kù)。

3 討論

過(guò)敏性疾病的發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，對(duì)過(guò)敏性疾病治療的需求也逐漸增高。越來(lái)越多的研究證實(shí)，奧馬珠單抗在IgE介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病中應(yīng)用安全有效[14]。奧馬珠單抗在我國(guó)Ⅲ期臨床研究也證實(shí)，其在中國(guó)人群中的有效性和安全性與全球的研究數(shù)據(jù)[15]一致。奧馬珠單抗在過(guò)敏性哮喘中的應(yīng)用已積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。奧馬珠單抗能顯著減少哮喘的急性發(fā)作，改善哮喘癥狀，減少急診就診和住院率，減少口服激素和急救藥物的使用，提高患者的生活質(zhì)量[7]。2018年EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南將奧馬珠單抗列為慢性蕁麻疹的三線治療藥物[16]。大量研究證實(shí)奧馬珠單抗可用于難治性慢性蕁麻疹的治療，能顯著減少風(fēng)團(tuán)數(shù)量并控制瘙癢癥狀，提高生活質(zhì)量評(píng)分[17-18]。Wang等[19]對(duì)奧馬珠單抗治療重度特應(yīng)性皮炎的療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)43%的患者對(duì)奧馬珠單抗治療有效，特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度評(píng)分下降>50%。多項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)指出奧馬珠單抗能緩解過(guò)敏性鼻炎的癥狀，減少藥物的使用，提高生活質(zhì)量，且用藥安全性令人滿(mǎn)意[20-21]。

本研究5例患者累計(jì)發(fā)生10次不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.3%。4例患者(80%)在首次接受奧馬珠單抗注射治療時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)，而在接受奧馬珠單抗治療4次以上的患者中未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生。12歲以上青少年和成人接受奧馬珠單抗注射患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛和注射部位的不良反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢；6～12歲兒童的臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛，不良反應(yīng)多為輕/中度[13]。本研究觀察到全身不良反應(yīng)6次(60%)，局部不良反應(yīng)4次(40%)。主要表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)，局部瘙癢、風(fēng)團(tuán)、紅暈，頭暈和注射局部疼痛。一項(xiàng)研究納入49例中重度過(guò)敏性哮喘患者進(jìn)行了208次奧馬珠單抗皮下注射治療，研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗注射治療后，2例出現(xiàn)輕度乏力、嗜睡，1例出現(xiàn)雙下肢水腫，1例每次注射2h內(nèi)均發(fā)生皮膚瘙癢并可自行消退，1例注射后2 h出現(xiàn)大汗、頭暈惡心并發(fā)生繼發(fā)性高血壓[22]。另一項(xiàng)研究納入28例過(guò)敏性哮喘和5例慢性蕁麻疹患者進(jìn)行了141次奧馬珠單抗注射治療，共累計(jì)10例(30.3%)患者發(fā)生了14次(9.93%)不良反應(yīng)，女性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性，而不同診斷、不同劑量組之間未見(jiàn)明顯差異。輕度速發(fā)型不良反應(yīng)8次，表現(xiàn)為局部風(fēng)團(tuán)、皮溫升高3次，頭暈乏力嗜睡4次，心臟早搏1次；重度速發(fā)型不良反應(yīng)1次，表現(xiàn)為頭暈乏力伴冷汗；遲發(fā)型不良反應(yīng)5次，表現(xiàn)為注射部位局部皮疹伴色素沉著3次；全身多發(fā)蕁麻疹2次[23]。

本研究未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。但奧馬珠單抗包含5%的小鼠多肽，對(duì)人體來(lái)說(shuō)屬于異種蛋白，不能排除人體產(chǎn)生抗奧馬珠單抗的抗體，仍存在針對(duì)小鼠多肽產(chǎn)生IgE介導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)的可能。目前尚未發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗引起的血清病或血清病樣綜合征的報(bào)道，也未在接受奧馬珠單抗治療的患者中測(cè)得抗奧馬珠單抗的抗體[24]。奧馬珠單抗全球上市后的報(bào)告指出，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生頻率為0.2%，大多數(shù)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生在給藥后2 h內(nèi)[25]。在其使用說(shuō)明書(shū)中也明確指出過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生于首次注射后，但也可在治療一年后發(fā)生[13]。盡管臨床研究結(jié)果顯示，奧馬珠單抗的總體安全性良好，其不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕/中度，且持續(xù)時(shí)間短[24]，但也應(yīng)做好預(yù)防處理嚴(yán)重不良反應(yīng)的措施。

北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過(guò)敏)反應(yīng)科作為全國(guó)變態(tài)反應(yīng)學(xué)的發(fā)源地，長(zhǎng)期接診大量來(lái)自全國(guó)各地的過(guò)敏性疾病患者。隨著奧馬珠單抗納入國(guó)家醫(yī)保目錄，自愿選擇接受奧馬珠單抗治療的患者也在逐漸增多。建立規(guī)范化的奧馬珠單抗治療護(hù)理管理流程，可在確?；颊咧委煱踩耐瑫r(shí)，提高工作效率和工作質(zhì)量。

通過(guò)不斷地摸索和改善，本研究組建立了從預(yù)約制度到延續(xù)護(hù)理等一系列的管理措施。建立預(yù)約制度，科室按照不同注射次數(shù)、不同注射劑量分時(shí)段預(yù)約，一方面可以控制每日不同時(shí)間段接受奧馬珠單抗注射治療的患者數(shù)量，從而保證每一例接受治療的患者都能得到優(yōu)質(zhì)的護(hù)理。另一方面，也縮短了患者就診等待的時(shí)間，提高患者的滿(mǎn)意度。建立交接制度和專(zhuān)人管理制度，明確分工和責(zé)任，提高工作質(zhì)量，減少護(hù)理安全事件的發(fā)生。奧馬珠單抗配制過(guò)程較繁瑣，需要積極對(duì)護(hù)士進(jìn)行奧馬珠單抗相關(guān)知識(shí)和技能的培訓(xùn)，加強(qiáng)藥物溶解及配制操作方法的總結(jié)，提高工作效率。嚴(yán)格執(zhí)行注射藥物前評(píng)估和注射后觀察制度，確?；颊咴谥委熯^(guò)程中的安全。奧馬珠單抗注射溶液具有一定的黏性，需安排專(zhuān)職護(hù)士進(jìn)行注射，護(hù)士的注射手法、力度、注射速度、角度、時(shí)間和熟練程度都直接影響著患者治療時(shí)的感受。在注射治療時(shí)，需要隨時(shí)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)不適，及時(shí)調(diào)整注射速度、注射角度。同時(shí)，注射后需要對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密地觀察有無(wú)局部和/或全身不良反應(yīng)發(fā)生，做好詳細(xì)的治療記錄。值得注意的是，對(duì)在治療過(guò)程中發(fā)生過(guò)不良反應(yīng)的患者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理觀察，警惕不良反應(yīng)再次發(fā)生。在每次治療過(guò)程中，加強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，制定個(gè)體化的宣教方案，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和治療的依從性。此外，還需加強(qiáng)對(duì)奧馬珠單抗注射治療患者的心理支持。建立不良反應(yīng)發(fā)生處置預(yù)案，制定規(guī)范的處理流程，明確醫(yī)生護(hù)士在處理不良反應(yīng)時(shí)的分工，備齊搶救藥品和搶救器械，全力保證患者在治療過(guò)程中的安全。建立健全患者管理檔案，存檔紙質(zhì)表格，錄入電子記錄，定期隨訪記錄，提高患者的滿(mǎn)意度。

綜上所述，過(guò)敏性疾病患者接受奧馬珠單抗注射治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高。本研究建立的護(hù)理管理流程為臨床規(guī)范化用藥提供了參考，確?；颊咴谥委熯^(guò)程中的安全，保證優(yōu)質(zhì)護(hù)理服務(wù)，提高患者滿(mǎn)意度。目前在國(guó)內(nèi)仍需更多的多中心、大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察全面評(píng)估奧馬珠單抗長(zhǎng)期使用的安全性。