程序性細(xì)胞死亡受體-1/程序性細(xì)胞死亡受體配體-1抑制劑治療結(jié)直腸癌的研究進展

吳子媚 李林玉 陳璐 施孝金 陳海飛

摘 要 程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death-1， PD-1）/程序性細(xì)胞死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）信號通路是誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的主要機制，在腫瘤形成中起著免疫檢查點的作用。近年來，隨著抗PD-1/PD-L1單克隆抗體成功地用于治療黑素瘤、腎細(xì)胞癌、膀胱癌和非小細(xì)胞肺癌，PD-1/PD-L1抑制劑已成為實體瘤免疫治療研究中的熱點之一。本文概要介紹PD-1/PD-L1抑制劑用于結(jié)直腸癌免疫治療的研究進展。

關(guān)鍵詞 程序性細(xì)胞死亡受體-1 程序性細(xì)胞死亡受體配體-1 結(jié)直腸癌 腫瘤免疫治療 免疫檢查點抑制劑

中圖分類號：R979.19； R730.51 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）15-0018-04

Research advances of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of colorectal cancer

WU Zimei1*， LI Linyu1， CHEN Lu1， SHI Xiaojin1， 2， CHEN Haifei1， 2**（1. Department of Pharmacy， Northern Division of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China； 2. Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Programmed cell death-1 （PD-1）/programmed cell death-ligand 1 （PD-L1） signaling pathway is the main mechanism of inducing tumor immune escape and plays the role of immune checkpoint in tumor formation. With the successful development of monoclonal antibodies against PD-1/PD-L1 in melanoma， renal cell carcinoma， bladder cancer and non-small cell lung cancer， PD-1/PD-L1 inhibitors have become a research hotspot in solid tumor immunotherapy. In this review， we present a comprehensive knowledge of immunotherapy through PD-1/PD-L1 blockade and review the related research advances in colorectal cancer.

KEY WORDS programmed cell death-1； programmed cell death-ligand 1； colorectal cancer； tumor immunotherapy； immune checkpoint inhibitors

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率排名第三、死亡率排名第四的癌癥類型[1]。有研究稱，到2030年，全球新發(fā)結(jié)直腸癌患者數(shù)將增加220萬人以上，因結(jié)直腸癌而死亡人數(shù)增加110萬人左右[2]。結(jié)直腸癌的發(fā)病因素是多方面的，包括病毒和細(xì)菌感染、吸煙、飲酒、肥胖、衰老、潰瘍性結(jié)腸炎和基因變異等[3-4]，也可由遺傳不穩(wěn)定引起，包括染色體不穩(wěn)定、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability， MSI）和CpG島甲基化表型等[5]。近年來的研究還表明，免疫抑制亦可能參與了結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程[5]。

在過去10年中，由于貝伐珠單抗和西妥昔單抗等靶向治療藥物的面世，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer， mCRC）患者的總生存期得到明顯提高[6]。然而，對高危Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助治療，使用靶向治療藥物仍不能提高患者的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期[7-8]。為了進一步提高結(jié)直腸癌的治療效果，無論是輔助治療還是姑息治療，都需要有新的有效藥物。相關(guān)研究提示，免疫檢查點分子如程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death-1， PD-1）/程序性細(xì)胞死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）是結(jié)直腸癌免疫治療的潛在作用靶點[9]。本文概要介紹PD-1/ PD-L1抑制劑用于結(jié)直腸癌治療的研究進展。

1 PD-1/PD-L1

PD-1是CD8+ T淋巴細(xì)胞、CD4+ T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表面的共抑制受體之一[10]。PD-1能與PD-L1或程序性細(xì)胞死亡受體配體-2（programmed cell death-ligand 2， PD-L2）兩種配體發(fā)生相互作用。PD-L1和PD-L2均可表達于腫瘤細(xì)胞上和腫瘤基質(zhì)中[11-12]。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1與PD-L1的結(jié)合親和力較PD-1與PD-L2的結(jié)合親和力高2倍[13]。

2 結(jié)直腸癌與PD-1/PD-L1信號通路調(diào)節(jié)

結(jié)直腸癌微環(huán)境中存在著各種免疫細(xì)胞，包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞。CD8+ T淋巴細(xì)胞是腫瘤發(fā)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答時的主要腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。在正常生理條件下，T細(xì)胞在全身循環(huán)以識別抗原呈遞細(xì)胞表面的病原體衍生抗原。CD4+ T淋巴細(xì)胞和CD8+ T淋巴細(xì)胞上的T細(xì)胞受體與抗原呈遞細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex， MHC）中的抗原結(jié)合并不足以激活T細(xì)胞。T細(xì)胞受體-MHC信號通路受共刺激或共抑制信號調(diào)節(jié)后，T細(xì)胞才會被激活或表現(xiàn)為耐受[14]。T細(xì)胞共刺激分子包括CD28和誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激因子（inducible T cell co-stimulator， ICOS），它們可分別與抗原呈遞細(xì)胞和ICOS配體表面的B7-1/B7-2發(fā)生相互作用。T細(xì)胞共抑制分子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4， CTLA-4）和PD-1。CTLA-4可與抗原呈遞細(xì)胞上的B7-1/B7-2結(jié)合，在淋巴器官中起中心檢查點的作用。而PD-1是外周檢查點，會在腫瘤細(xì)胞等靶點上與其配體PD-L1或B7-H1、PD-L2、B7-DC發(fā)生相互作用[15]。PD-1/PD-L1軸是正常的生理免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵決定因素。免疫細(xì)胞、特別是T細(xì)胞表面的PD-1與抗原呈遞細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號，防止免疫細(xì)胞在機體感染或外源體侵入時產(chǎn)生過度的免疫應(yīng)答[16]。研究顯示，不同遺傳背景下的PD-1缺陷小鼠易患狼瘡樣自身免疫性疾病或致死性自身免疫性心肌病[17-18]。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1與PD-L1結(jié)合后會抑制PI3K/AKT和Ras信號通路等，通過調(diào)控細(xì)胞周期檢查點蛋白和細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白的表達，抑制T細(xì)胞的活化、增殖、存活、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和其他效應(yīng)功能。因此，PD-1/PD-L1抑制劑能夠增強機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答，從而呈現(xiàn)抗腫瘤活性。

3 PD-1/PD-L1在結(jié)直腸癌中的表達

不同研究報告的與MSI相關(guān)的結(jié)直腸癌中PD-L1表達水平的結(jié)果是矛盾的。一些研究發(fā)現(xiàn)，高度MSI（microsatellite instability-high， MSI-H）型結(jié)直腸癌中PD-1和PD-L1的表達水平高于微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌[19-20]。另有研究顯示，在BRAF突變的錯配修復(fù)基因缺失（defective mismatch repair， dMMR）腫瘤中PD-L1高表達[21-22]。相反，Droeser等[23]觀察到，在微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌患者中PD-L1的表達水平較高。最近的一項研究則表明，在MSI-H型和微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌患者間，PD-1和PD-L1表達水平均無顯著差異[24]。

4 PD-1/PD-L1抑制劑治療dMMR/MSI-H型結(jié)直腸癌

隨著免疫檢查點抑制劑治療惡性黑素瘤、腎細(xì)胞癌和肺癌的臨床療效得到確認(rèn)，人們又開展了PD-1/PD-L1抑制劑治療結(jié)直腸癌的臨床研究[25]。不過，早期的初步研究顯示，免疫檢查點抑制劑對非選擇性結(jié)直腸癌的治療作用非常有限。例如，在抗PD-L1抗體BMS-936559治療難治性結(jié)直腸癌的Ⅰ期研究中，未觀察到有患者應(yīng)答[26]。使用抗PD-1抗體納武單抗（nivolumab）治療19例結(jié)直腸癌患者，結(jié)果也未見有患者應(yīng)答[27]。但有一項研究顯示，1例結(jié)直腸癌患者在接受納武單抗治療后，其腫瘤呈持續(xù)性緩解，且在經(jīng)納武單抗再次治療后獲完全緩解（持續(xù)時間>3年）[28-29]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該患者屬dMMR/MSI-H型結(jié)直腸癌患者。

一項國際性、多中心、非盲法Ⅱ期研究進一步評估了納武單抗治療dMMR/MSI-H型mCRC患者的作用，結(jié)果顯示納武單抗治療可使患者獲得持續(xù)的腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定。該研究共納入74例患者，其中51例患者的疾病穩(wěn)定時間≥12周，8例患者的腫瘤緩解時間≥1年[30]?！癈heckMate-142”研究評估了納武單抗聯(lián)合抗CTLA-4抗體伊匹單抗（ipilimumab）治療119例dMMR/MSI-H型mCRC患者的作用，結(jié)果顯示患者的總緩解率為55%，其中4例（3%）患者獲得完全緩解，61例（52%）患者獲得部分緩解，1年疾病無進展生存率和總生存率分別為71%和85%[31]。與單用納武單抗治療相比，聯(lián)合治療可提高療效，有望成為dMMR/MSI-H型mCRC患者治療的新的有效選擇。

在抗PD-1抗體派姆單抗（pembrolizumab）的Ⅱ期研究中，患者被分成dMMR型結(jié)直腸癌、錯配修復(fù)基因完整（proficient mismatch repair， pMMR）型結(jié)直腸癌和dMMR型非結(jié)直腸癌3組，他們均每2周接受1次經(jīng)靜脈輸注派姆單抗10 mg/kg的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，dMMR型結(jié)直腸癌患者的總緩解率和20周免疫相關(guān)的疾病無進展生存率分別為40%（4/10例）和78%（7/9例），而pMMR型結(jié)直腸癌患者的此兩指標(biāo)值分別為0%和11%（2/18例）[32]。派姆單抗治療dMMR型非結(jié)直腸癌患者的療效與治療dMMR型結(jié)直腸癌患者相似。此外，在開放性“KEYNOTE-164”研究中，124例dMMR/MSI-H型結(jié)腸癌患者經(jīng)每3周接受1次派姆單抗200 mg治療2年，結(jié)果顯示總緩解率為33%[33]。因此，dMMR被認(rèn)為是對PD-1抑制劑治療有應(yīng)答的可能標(biāo)志物。

5 聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療pMMR型結(jié)直腸癌

單用抗PD-1抗體治療pMMR型結(jié)直腸癌無效。一項隨機Ⅱ期研究共納入180例難治性pMMR型結(jié)直腸癌患者，評估了抗PD-L1抗體度伐單抗（durvalumab）聯(lián)合抗CTLA-4抗體曲美木單抗（tremelimumab）治療的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者的中位總生存期延長至6.6個月[34]，但疾病無進展生存期未獲顯著改善。

瑞格非尼（regorafenib）是一種血管形成和激酶抑制劑。一項ⅠB期研究在25例pMMR型結(jié)直腸癌患者中評估了瑞格非尼聯(lián)合納武單抗治療的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤應(yīng)答率為36%，患者中位疾病無進展生存期為7.7個月[35]。

一項Ⅱ期研究在30例未經(jīng)治療的不能切除的pMMR型結(jié)直腸癌患者中評估了派姆單抗聯(lián)合奧沙利鉑-氟尿嘧啶-亞葉酸鈣方案（mFOLFOX6方案）治療的作用，結(jié)果顯示8周時的患者疾病穩(wěn)定率為100%，24周時的總緩解率為53%[36]。

6 目前存在的問題及展望

2017年，美國FDA已批準(zhǔn)納武單抗和派姆單抗治療dMMR/MSI-H型mCRC患者。dMMR/MSI-H是結(jié)直腸癌患者接受免疫檢查點抑制劑治療有效的生物標(biāo)志物。當(dāng)然，并不是所有的dMMR/MSI-H型結(jié)直腸癌患者對現(xiàn)有免疫檢查點抑制劑治療均有應(yīng)答。此外，到目前為止，免疫檢查點抑制劑治療pMMR/低度MSI型結(jié)直腸癌基本無效，而此類結(jié)直腸癌卻在mCRC患者中占絕大多數(shù)。相信隨著對PD-1/PD-L1信號通路調(diào)控T細(xì)胞功能及其活性的機制的深入研究，未來PD-1/PD-L1抑制劑會在結(jié)直腸癌治療方面發(fā)揮更大的作用。

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