骨髓增殖性腫瘤急變期的治療進(jìn)展*

何志鵬 吳勇 李菲

BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一類克隆性造血干細(xì)胞疾病，包括原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）、真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）以及原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）［1］。在疾病進(jìn)程中，MPN 均存在向MPN 急變期（MPN blast phase，MPN-BP）進(jìn)展的可能，是嚴(yán)重威脅患者生存的主要危險(xiǎn)因素之一。MPN繼發(fā)性急性白血病即為臨床上定義的外周血或骨髓中幼稚細(xì)胞≥20%，也稱MPN-BP。MPN發(fā)生急變的風(fēng)險(xiǎn)取決于MPN亞型，以PMF發(fā)生率最高，其10年發(fā)生率為20%；而PV及ET 10年發(fā)生率分別為4%和1%～3%。PMF和PV或ET 纖維化期之間的白血病轉(zhuǎn)化率似乎無(wú)差異［2］。MPN-BP患者預(yù)后差，中位生存期（median overall survival，mOS）為2.6～7.0 個(gè)月［3］。驅(qū) 動(dòng) 基 因（JAK2，CALR 及MPL）突變?nèi)笔MF 患者，及非驅(qū)動(dòng)基因突變（ASXL1、TET2、SRSF2、RUNX1、SETBP1 及TP53）均增加白血病轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。此外，染色體異常（包括+1q，5，7，17p）也可顯著增加轉(zhuǎn)變?yōu)镸PN-BP 的風(fēng)險(xiǎn)［4，6］。盡管MPN-BP 同急性白血病意義相近，但兩者在分子學(xué)及臨床方面顯著不同［7］。當(dāng)前，MPN-BP尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因此，本文將就MPN-BP的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 對(duì)癥支持治療

支持治療包括抗生素治療，紅細(xì)胞和（或）血小板輸注，以及口服羥基脲的治療。但是，這些治療均未能改善患者的生存，單純支持治療的mOS僅為6～8 周［8-11］。支持治療尚無(wú)法改善MPN-BP 患者的結(jié)果。

2 誘導(dǎo)化療

誘導(dǎo)化療曾被認(rèn)為是MPN-BP 患者很有前景的治療手段。部分患者經(jīng)誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解（complete remission，CR），有些達(dá)到完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CR with incomplete count recovery，CRi），有些達(dá)到MPN慢性期。但MPN-BP患者接受傳統(tǒng)的抗白血病強(qiáng)化療的結(jié)局普遍不佳，其mOS 為3.9～19.2個(gè)月以上［9-13］。

一項(xiàng)關(guān)于91例MF 繼發(fā)急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者的回顧性分析中，24例患者接受AML相似的誘導(dǎo)化療（包括阿糖胞苷+蒽環(huán)類藥物，大劑量阿糖胞苷，米托蒽醌+依托泊苷），41%患者恢復(fù)到骨髓纖維化慢性期。但是維持時(shí)間很短暫，其mOS 為3.9 個(gè)月，這與接受低強(qiáng)度化療的患者相似。誘導(dǎo)化療患者治療相關(guān)死亡率為33%［9］。

Tefferi等［11］回顧性分析梅奧診所248例MPN-BP患者的治療情況，69例患者接受AML樣的誘導(dǎo)化療，包括基于伊達(dá)比星/阿糖胞苷的“3+7”方案，基于柔紅霉素/阿糖胞苷的“3+7”方案和“阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷”等。強(qiáng)化療患者的CR 和CRi 率分別為35%和24%，而其他低強(qiáng)度化療患者CR 率不足5%。化療獲得CR/CRi 但未移植的患者（n=24）的1、3 和5年生存率分別為37%、19%和13%。

目前，MPN-BP 患者接受AML 相似的誘導(dǎo)化療反應(yīng)率較低，化療不良反應(yīng)強(qiáng)，致死率高，長(zhǎng)期預(yù)后仍較差。其療效及生存期尤其不如原發(fā)性AML［14-15］。老齡及因合并癥導(dǎo)致嚴(yán)重的器官功能障礙可部分解釋MPN-BP患者預(yù)后差的原因。

3 去甲基化治療

鑒于多數(shù)MPN-BP患者為老齡且合并癥較多，通常需考慮低強(qiáng)度化療。表觀遺傳學(xué)調(diào)控被認(rèn)為在髓系腫瘤的疾病進(jìn)展中發(fā)揮重大作用［16］，MPN-BP患者的去甲基化治療是基于觀察到其p15/p16 基因啟動(dòng)子位點(diǎn)超甲基化，但不存在于MPN 慢性期［17］。當(dāng)前有效的去甲基化藥物包括地西他濱和阿扎胞苷，均已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于MPN-BP 的治療。上述兩種藥物均可結(jié)合到DNA中，阿扎胞苷還可結(jié)合RNA。然后，其與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合形成共價(jià)復(fù)合物，將其捕獲和降解，導(dǎo)致DNA去甲基化。研究發(fā)現(xiàn)，在很高劑量下，這些藥物的細(xì)胞毒性作用占主導(dǎo)；但是較低劑量下，其可導(dǎo)致去甲基化，從而達(dá)到表觀調(diào)控［18-19］。

阿扎胞苷治療MPN-BP 患者的mOS 為7.9～9.9個(gè)月，CR/CRi 率為15.4%～26.3%［10，20-21］。一項(xiàng)包括54例MPN 進(jìn)展期患者接受阿扎胞苷（中位療程為6個(gè)月）治療的研究中，26例MPN-BP 患者中4例（15.4%）獲得CR 或CRi，mOS 為8 個(gè)月。治療過(guò)程中有6例發(fā)生致命性感染或出血［21］。Andriani等［20］回顧性分析19例MPN-BP 患者對(duì)阿扎胞苷的治療反應(yīng)，中位年齡為71.3歲。所有患者均接受阿扎胞苷標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為75 mg/m2。有2例患者分別死于肺部真菌感染和呼吸衰竭，疾病進(jìn)展4例，疾病穩(wěn)定4例，血液學(xué)改善3例，部分緩解1例，CR為5例（26.3%）。其mOS 為9.9 個(gè)月，明顯優(yōu)于支持治療為主的患者（3.1個(gè)月）。最近，該學(xué)者將MPN加速期（MPN-accelerated phase，MPN-AP）一同納入分析，擴(kuò)大研究樣本數(shù)為39例（MPN-BP 為23例，MPN-AP 為16例），MPNAP 患者的mOS 有優(yōu)于MPN-BP 患者的趨勢(shì)（18.7 個(gè)月vs.9.3個(gè)月）［22］。

地西他濱治療MPN-BP患者的mOS為6.7～20.0個(gè)月，CR/CRi率為23.8%～50.0%［23-25］。Badar等［24］報(bào)道了21例MPN-BP患者接受地西他濱治療的回顧性數(shù)據(jù)，6例（29%）患者對(duì)地西他濱有反應(yīng)（3例CR、2例CRi和1例部分緩解），2例患者為誘導(dǎo)化療失敗后接受地西他濱治療獲得CR。發(fā)生反應(yīng)患者的中位治療周期為2 個(gè)月，治療反應(yīng)中位持續(xù)時(shí)間為7 個(gè)月。在無(wú)治療反應(yīng)患者中，10例（48%）患者死于疾病進(jìn)展，3例（14%）死于敗血癥。有應(yīng)答者mOS顯著更長(zhǎng)（10.5個(gè)月vs.4.0個(gè)月），所有患者mOS為6.9個(gè)月，這同該研究早期報(bào)道的35例患者接受強(qiáng)化療的mOS（7.6 個(gè)月）無(wú)顯著性差異。Zhou 等［4］研究顯示，16例MPN-BP 患者中接受2 個(gè)療程以上地西他濱治療的mOS為6.7個(gè)月，優(yōu)于所有患者mOS（2.6個(gè)月）。地西他濱也有助于改善脾腫大及輸血依賴。

MPN-BP 患者去甲基化治療療效并不弱于強(qiáng)化療，不良反應(yīng)更輕。對(duì)于不適合異基因造血干細(xì)胞移植的患者，可考慮使用去甲基化藥物。此外，去甲基化治療控制疾病有利于等待移植供者，也可作為移植前強(qiáng)化療的替代治療。

4 JAK抑制劑

JAK2 V617F 功能獲得性突變的發(fā)現(xiàn)以及JAK2抑制劑在經(jīng)典型MPN的臨床試驗(yàn)表明，JAK2抑制劑降低了MPN 向白血病轉(zhuǎn)變的發(fā)生率［26］。盡管JAK2等位基因頻率可能與白血病轉(zhuǎn)變無(wú)直接關(guān)系，但可能與疾病惡化相關(guān)［2］。蘆可替尼是一種強(qiáng)效選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性JAK1/2 激酶抑制劑，已在國(guó)內(nèi)上市用于治療MPN 患者，也被探索性用于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)治療MPN-BP。

在一項(xiàng)針對(duì)38例復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，蘆可替尼的劑量為25～50 mg，每日2次，每2個(gè)周期后評(píng)估療效。在18例MPN-BP中，3例患者達(dá)到CR/CRi。蘆可替尼耐受性相對(duì)較好，其中4例患者出現(xiàn)3 級(jí)或3 級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，1例在嚴(yán)重的血小板減少期死于顱內(nèi)出血［27］。該研究發(fā)現(xiàn)，治療反應(yīng)與JAK2 V617F 突變之間無(wú)相關(guān)性，故認(rèn)為存在另一條通路與異常細(xì)胞增殖相關(guān)。

基于前期在MPN-BP的JAK2V617F+/P53-小鼠模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，蘆可替尼聯(lián)合地西他濱存在協(xié)同的抗克隆活性。近期，有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別報(bào)道了蘆可替尼聯(lián)合地西他濱治療MPN-BP的療效。Rampal等［28］對(duì)21例MPN進(jìn)展期（MPN-AP/BP）患者進(jìn)行蘆可替尼（10～50 mg、每日2次）聯(lián)合地西他濱（20 mg/m2、連用5天）治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)報(bào)道，中位年齡63歲，中位治療周期為3 個(gè)周期，MPN-BP 患者總反應(yīng)率（CR/CRi/PR）為38.5%。MPN-AP及MPN-BP患者mOS分別為16.0及7.2個(gè)月，常見(jiàn)死因?yàn)槟摱景Y、肺炎、疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。Bose等［29］公布了蘆可替尼聯(lián)合地西他濱治療MPN-BP患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，納入29例MPN-BP患者，中位年齡69歲，中位治療周期為2個(gè)周期，總反應(yīng)率為45%，CR/CRi率為41%。29例患者mOS為6.9個(gè)月，其中，應(yīng)答者和非應(yīng)答者的mOS分別為9.4個(gè)月和6.2個(gè)月。主要不良反應(yīng)為乏力、皮疹、腹瀉、惡心及眩暈，均為1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)。

蘆可替尼聯(lián)合地西他濱治療MPN-BP 安全性可靠，可耐受，療效優(yōu)于單藥治療。該方案對(duì)于疾病結(jié)局改善有待提高，可作為其他新藥或靶向藥的基礎(chǔ)治療。蘆可替尼聯(lián)合化療也在進(jìn)一步探索中。

5 造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic stem cell transplant，Allo-SCT）一直被認(rèn)為可為MPN-BP 患者提供治愈可能的機(jī)會(huì)。一項(xiàng)來(lái)自歐洲工作組關(guān)于Allo-SCT 治療繼發(fā)性AML 的報(bào)道顯示，中位隨訪時(shí)間為46.5個(gè)月，422例MPN-BP患者3年OS和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為32%和25%，與骨髓增生異常綜合征繼發(fā)性AML相比，MPN-BP為顯著的不良預(yù)后因素［30］。

在歐洲血液和骨髓移植工作組注冊(cè)的1 048例骨髓纖維化患者的研究，有46例因轉(zhuǎn)為MPN-BP 接受了Allo-SCT。該研究3年無(wú)進(jìn)展生存率及OS分別為26%和33%，CR與非CR患者的生存期具有顯著性差異（69%vs.22%，P=0.008），Allo-SCT后3年復(fù)發(fā)率為47%（31%～63%），移植前有無(wú)CR 患者之間的復(fù)發(fā)率相當(dāng)，所有患者1年治療相關(guān)死亡的累積發(fā)生率為28%（14%～42%），非CR 患者的發(fā)生率更高（35%vs.0）［31］。MPN-BP 同原發(fā)性急性白血病的發(fā)生機(jī)制不同，關(guān)于MPN-BP的治療也在探索中（表1）。

表1 MPN-BP的治療結(jié)果

來(lái)自梅奧診所248例MPN-BP患者數(shù)據(jù)顯示，24例（CR/CRi 者16例）接受了Allo-SCT，化療獲得CR/CRi，但未移植的患者（n=24）1、3和5年生存率分別為37%、19%和13%；而Allo-SCT患者1、3和5年生存率分別為66%、32%和10%［11］。該研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，Allo-SCT 是影響MPN-BP 患者的生存期獨(dú)立影響因素。

由于存在多種因素影響患者的治療反應(yīng)，依據(jù)上述研究難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)Allo-SCT 的療效。其中，大多數(shù)研究受到研究對(duì)象例數(shù)少的限制。盡管如此，MPN-BP 患者中仍有1/3 有可能通過(guò)Allo-SCT 得到治愈。即使誘導(dǎo)化療后表現(xiàn)為難治性或進(jìn)行性進(jìn)展的患者中，甚至有25%可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。Allo-SCT前獲得CR 的患者預(yù)后較好，3年無(wú)進(jìn)展生存率可達(dá)55%［2］。因此，Allo-SCT 為MPN-BP 患者具有最大治愈潛能和緩解可能的治療選擇，尤其是橋接化療獲得緩解后。Allo-SCT 后復(fù)發(fā)及相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡仍是未來(lái)改進(jìn)的目標(biāo)。

6 探索性治療

目前，正在研究的藥物層出不窮。其中，組蛋白去乙?；敢种苿┌╬anobinostat 在MPN 患者小樣本的研究顯示出初步的臨床改善和良好的安全性［32］。CPX-351 為阿糖胞苷和柔紅霉素的脂質(zhì)體制劑，于2016年被FDA 批準(zhǔn)用于治療相關(guān)性或繼發(fā)性AML。CPX-351 較AML 標(biāo)準(zhǔn)化療改善老齡和高危AML患者生存期有一定優(yōu)勢(shì)［18，33］。此外，一系列靶向藥物也為患者帶來(lái)希望，包括針對(duì)IDH2抑制劑（enasidenib），CD33 抑 制 劑（gemtuzumab ozogamycin），Bcl-2抑制劑（venetoclax）［34］和雷帕霉素抑制劑［35］。

7 結(jié)語(yǔ)

MPN轉(zhuǎn)白血病的過(guò)程相對(duì)緩慢，而其一旦急變，則預(yù)后極差。MPN-BP 仍為臨床上有待攻克的難題。雖然近年來(lái)不斷有新藥出現(xiàn)，Allo-SCT 仍為唯一具有潛在治愈MPN-BP 的手段。但需要進(jìn)行前瞻性合作研究，以闡明移植的相對(duì)益處，并確定最有可能受益的患者。鑒于對(duì)這類疾病的分子遺傳學(xué)異常的認(rèn)識(shí)不斷加深，可運(yùn)用分子生物學(xué)信息設(shè)計(jì)MPNBP的靶向藥物阻斷疾病進(jìn)程甚至預(yù)防急變。JAK抑制劑仍在大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)中，尤其是聯(lián)合去甲基化藥物或新型的抗白血病靶向藥物。因此，MPNBP的治療前景值得期待。