胃癌及胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變多灶現(xiàn)象的臨床研究*

尹啟航 許夢(mèng)情 王莉杰 孫珂 馬苗苗 岳汶 張丹丹 陶林 張文杰

2018年國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)胃癌發(fā)病特點(diǎn)為早期胃癌比例低、進(jìn)展期胃癌比例高（80%以上）、5年生存率低（35.1%）［1］。因此中國(guó)胃癌防治工作形勢(shì)仍然嚴(yán)峻，提高胃癌的早診率是當(dāng)務(wù)之急，目前內(nèi)窺鏡診療技術(shù)的進(jìn)展使早期胃癌檢測(cè)成為可能。Yalamarthi等［2］總結(jié)了內(nèi)窺鏡下胃癌漏診的原因，其中胃鏡檢查時(shí)觀察不夠充分是漏診的原因之一，因此胃鏡檢查時(shí)是否能夠找到所有病灶尤為重要。多發(fā)性胃癌指胃內(nèi)存在不止1個(gè)胃癌病灶的現(xiàn)象，對(duì)于同時(shí)或6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)2個(gè)及以上癌性病灶，將其稱為同時(shí)性多發(fā)性胃癌。目前同時(shí)性多發(fā)性胃癌的發(fā)病率較低，原因之一在于內(nèi)鏡檢查時(shí)，較小或較為平坦的病灶不易發(fā)現(xiàn)，部分內(nèi)鏡醫(yī)師通常停留于僅發(fā)現(xiàn)1 個(gè)病灶，從而使得其他病灶漏診，造成治療時(shí)機(jī)延誤。目前，鮮有研究分析同時(shí)性多發(fā)性胃癌中病灶間的關(guān)聯(lián)性。本研究對(duì)56例同時(shí)性多發(fā)性胃癌及癌前病變的臨床病理特征進(jìn)行分析，探究病灶間的關(guān)聯(lián)性，以期幫助臨床醫(yī)師更加方便、高效、準(zhǔn)確地找到所有病灶，從而降低漏診率。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2007年11月至2017年12月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)胃鏡活檢病理確診為胃癌或胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的病例1 490例中，行內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)或外科手術(shù)且術(shù)后病理確診為胃癌或胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的患者資料，以病歷記錄中胃鏡所見、術(shù)中所見及術(shù)后病理報(bào)告為依據(jù)，從中篩選符合Moertel 標(biāo)準(zhǔn)［3］的患者，最終56例同時(shí)性多發(fā)性胃癌和（或）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者納入研究。同時(shí)隨機(jī)選取同一時(shí)期收治的單發(fā)性胃癌患者100例和單發(fā)性高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者20例作為對(duì)照。

1.2 方法

1.2.1 研究定義 根據(jù)Moertel 標(biāo)準(zhǔn)［3］將同時(shí)性多發(fā)性胃癌定義為：1）各病灶均可從病理組織學(xué)上證明為惡性；2）所有病灶在顯微鏡下均有正常黏膜組織間隔；3）各個(gè)病灶并非轉(zhuǎn)移或直接浸潤(rùn)所致。在此基礎(chǔ)上，同時(shí)性多發(fā)性胃癌和（或）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變定義為胃內(nèi)同時(shí)或6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的2個(gè)或2以上的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和（或）胃癌病灶。主、副病灶的定義同樣根據(jù)Moertel 標(biāo)準(zhǔn)［3］：1）若多發(fā)病灶具有相同的浸潤(rùn)深度，直徑最大的被定義為主病灶，其他病灶為副病灶；2）若多發(fā)病灶浸潤(rùn)深度不同，浸潤(rùn)程度最深的被定義為主病灶，其他病灶為副病灶；如病灶數(shù)目超過2個(gè)，第二主病灶被定義為副病灶。

1.2.2 研究方法 由2名胃腸病理學(xué)醫(yī)師對(duì)活檢組織切片進(jìn)行顯微鏡檢查，組織學(xué)診斷出現(xiàn)不一致意見的病例交由第3名胃腸病理學(xué)專家復(fù)片。病理描述包括病灶性質(zhì)與組織學(xué)類型、大小、浸潤(rùn)深度、是否合并潰瘍、有無脈管浸潤(rùn)、切緣或基底是否陽性及癌周黏膜狀況。本研究對(duì)組織病理學(xué)分型按照2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤新分類進(jìn)行［4］。對(duì)病灶空間位置、肉眼形態(tài)等的記錄均采用2011年第3版日本胃癌協(xié)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)［5］：在垂直方位上將胃分為上1/3、中1/3和下1/3，在水平方向上分為前壁、小彎側(cè)、后壁和大彎側(cè)共4個(gè)象限。內(nèi)鏡形態(tài)分為隆起型、平坦型和凹陷型；以病灶最大直徑量化病灶大小。本研究中所納入分析的病例的病理類型中不包含印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或百分比（%）描述，計(jì)量資料采用描述；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；主、副病灶大小之間的相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析，主、副病灶屬性之間的相關(guān)性分析采用列聯(lián)相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點(diǎn)

1 490例患者中高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變?yōu)?97例、胃癌1 293例，56例（3.76%）被診斷為同時(shí)性多發(fā)性胃癌和（或）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的患者納入本研究。56例患者平均年齡為（63.82±11.88）歲，男性42例（75%）、女性14例（25%）；55例有2個(gè)病灶（98.21%），1例有3個(gè)病灶（1.79%）。幽門螺旋桿菌（Hp）感染為10例（17.86%），周圍黏膜合并萎縮患者為25例（44.64%），合并腸上皮化生有18例（32.14%）。

病理結(jié)果顯示，在浸潤(rùn)深度上，T1期32例，T2期15例，T3期12例，T4期7例，主、副病灶的腫瘤浸潤(rùn)深度以T1期多見（圖1）。56例患者中48例（85.71%）患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中N0期23例，N1期17例，N2期8例，N3 期0例。TNM 分期Ⅰ期23例，Ⅱ期16例，Ⅲ期9例，無Ⅳ期。

2.2 主、副病灶大小的相關(guān)性分析

主、副病灶的平均直徑分別為（2.82±2.02）cm 和（2.27±1.80）cm，二者大小呈正相關(guān)（r=0.797，P＜0.001），當(dāng)主病灶增大時(shí)，副病灶的大小也隨之增大（圖2）。

2.3 主、副病灶在空間位置上的關(guān)聯(lián)性分析

主、副病灶在空間位置上的關(guān)聯(lián)性分析見表1和表2。在垂直位置上，主病灶（71.43%）和副病灶（73.21%）主要位于中位胃體。當(dāng)主病灶位于低位胃體，66.67%的副病灶出現(xiàn)在中位胃體；當(dāng)主病灶位于中位胃體時(shí)，87.50%的副病灶出現(xiàn)在中位胃體；當(dāng)主病灶位于高位胃體，61.54%的副病灶出現(xiàn)在高位胃體。主、副病灶在垂直位置上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.484，P=0.002）。在水平位置上，主病灶（57.14%）和副病灶（62.5%）主要位于小彎側(cè)。當(dāng)主病灶位于前壁，副病灶較大可能位于小彎側(cè)（42.86%）；當(dāng)主病灶位于大彎側(cè)，副病灶較大可能位于小彎側(cè)（42.86%）；當(dāng)主病灶位于小彎側(cè)，副病灶較大可能位于小彎側(cè)（81.25%）；當(dāng)主病灶位于后壁時(shí)，副病灶較大可能位于后壁（60%）。主、副病灶在水平位置上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.535，P=0.007）。

2.4 主、副病灶在內(nèi)鏡分型上的關(guān)聯(lián)性分析

在內(nèi)鏡分型方面，主病灶主要為凹陷型（46.43%），副病灶同樣主要為凹陷型（46.43%）。當(dāng)主病灶為隆起型，副病灶以隆起型居多（75%）；當(dāng)主病灶為平坦型，副病灶以平坦型居多（90.91%）；當(dāng)主病灶為凹陷型，副病灶以凹陷型居多（84.62%）。主、副病灶在內(nèi)鏡分型上具有一致性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.731，P＜0.001），見表3。

2.5 主、副病灶在病理類型上的關(guān)聯(lián)性分析

在病理類型方面，主病灶主要為低分化腺癌（51.79%），副病灶主要為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（66.07%）。當(dāng)主病灶為中分化腺癌，副病灶以高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變居多（85.71%）；當(dāng)主病灶為低分化腺癌，副病灶為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變與低分化腺癌的可能性相近，分別為41.38%和37.93%。主、副病灶在病理類型上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.535，P=0.007），見表4。

圖1 主、副病灶腫瘤浸潤(rùn)深度分期分布特點(diǎn)

圖2 主、副病灶大小相關(guān)性分析

表1 主、副病灶垂直位置相關(guān)性分析

表2 主、副病灶水平位置相關(guān)性分析

表3 主、副病灶內(nèi)鏡分型相關(guān)性分析

表4 主、副病灶病理類型相關(guān)性分析

2.6 主、副病灶匹配率分析

85.71%的病例中，主、副病灶具有相同的內(nèi)鏡分型。66.07%的病例表現(xiàn)出相同的內(nèi)鏡分型和垂直位置。46.43%的病例中，主、副病灶在內(nèi)鏡分型、垂直位置和水平位置三方面一致。隨著匹配條件的增多，主副病灶在相應(yīng)的匹配屬性上完全一致的比例越來越低（圖3）。

圖3 不同匹配條件下主、副病灶之間匹配率比較

2.7 單發(fā)性與多發(fā)性胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變臨床病理特征的比較

多發(fā)性胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中主病灶與單發(fā)性胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變臨床病理特征之間具有差異（表5）。多發(fā)組患者平均年齡為（65.50±10.76）歲，單發(fā)組患者平均年齡為（66.75±10.79）歲，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.850）。多發(fā)組主病灶多伴有周圍黏膜萎縮（P=0.030），但在合并腸上皮化生方面與單發(fā)組相比無特異性（P=0.209）。多發(fā)組主病灶與單發(fā)組在胃腔分布上相比無顯著性差異（垂直位置P=0.429，水平位置P=0.336）。多發(fā)組主病灶內(nèi)鏡分型中平坦型比例明顯高于單發(fā)組，凹陷型和隆起型比例則明顯低于單發(fā)組（P=0.020）。

2.8 單發(fā)性與多發(fā)性胃癌臨床病理特征的比較

多發(fā)性胃癌主病灶與單發(fā)性胃癌臨床病理特征之間具有差異（表6）。多發(fā)組患者平均年齡為（63.54±12.13）歲，單發(fā)組患者平均年齡為（62.92±11.37）歲，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.655）。多發(fā)組主病灶N0 和N1 期比例明顯高于單發(fā)組，N2 和N3 期比例則明顯低于單發(fā)組（P＜0.001）。多發(fā)組主病灶Ⅰ期比例明顯高于單發(fā)組，Ⅲ期比例則明顯低于單發(fā)組（P＜0.001）。多發(fā)組主病灶多伴有周圍黏膜萎縮（P＜0.001），但在合并腸上皮化生方面與單發(fā)組相比無顯著性差異（P=0.321）。多發(fā)組主病灶與單發(fā)組在胃腔分布以及內(nèi)鏡分型上相比無顯著性差異（垂直位置P=0.329，水平位置P=0.059，內(nèi)鏡分型P=0.208）。

表5 多發(fā)性與單發(fā)性胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變臨床病理特征的比較例（%）

表6 多發(fā)性與單發(fā)性胃癌臨床病理特征的比較例（%）

3 討論

同時(shí)性多發(fā)性胃癌是一個(gè)不容忽視的疾病，若在早期治療時(shí)期未能發(fā)現(xiàn)其存在，便會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響。在2014年第4版日本胃癌治療指南定義中，胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變屬于早期胃癌，可并存侵襲性腺癌，且有25%的胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者會(huì)在1年內(nèi)進(jìn)展為腺癌［6］。本研究回顧分析同時(shí)性多發(fā)性胃癌和（或）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變56例患者的多發(fā)病灶特征，將關(guān)注范圍擴(kuò)大到胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，以期了解早期胃癌過程中的病灶特征。

本研究中同時(shí)性多發(fā)性胃癌和（或）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率（3.76%）低于既往研究（5%～15%）［7］。這可能與以下原因有關(guān)：首先，本研究納入的均是同時(shí)發(fā)現(xiàn)多個(gè)病灶進(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)或外科手術(shù)的病例，這與異時(shí)發(fā)現(xiàn)多個(gè)病灶的病例［8-9］不同；其次，種族和地區(qū)的差異也可能導(dǎo)致發(fā)病率的差異，有韓國(guó)報(bào)道的發(fā)病率為3%～8%［10］，與本研究的發(fā)病率相吻合。

既往有研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多發(fā)性胃癌好發(fā)于老年男性，尤其是伴有嚴(yán)重腸上皮化生的人群［11-12］。Otsuji等［13］對(duì)76例多發(fā)性胃癌的分析研究中顯示，發(fā)病人群平均年齡在60 歲以上。Toshikatsu 等［14］報(bào)道的94例多發(fā)性胃癌的分析結(jié)果顯示年齡≥65歲、合并腸上皮化生和黏膜萎縮為多發(fā)性胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究合并周圍黏膜萎縮的老年男性為該疾病高危人群結(jié)論相似。另外，本研究納入病例中有10例（17.86%）發(fā)生Hp感染，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道（53.13%）不同［15］。結(jié)合本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染隨著胃部疾病進(jìn)展而出現(xiàn)降低的趨勢(shì)，認(rèn)為Hp感染可能是誘導(dǎo)癌變的早期事件［16］。

本研究結(jié)果表明，主病灶平均直徑大于副病灶，隨著主病灶增大，副病灶也會(huì)增大（r=0.797，P＜0.001）。主、副病灶關(guān)聯(lián)性分析顯示，二者在空間分布方面具有關(guān)聯(lián)性，無論在垂直位置或水平位置上，主、副病灶的發(fā)病位置都具有較大相似性，與既往的研究結(jié)果一致［9］。對(duì)此現(xiàn)象，有學(xué)者支持“腫瘤碰撞”理論，即進(jìn)展期胃癌由2個(gè)或更多的同時(shí)性早期胃癌融合而成［17］。

關(guān)于主、副病灶在內(nèi)鏡下的形態(tài)，本研究結(jié)果與Kim 等［18］的研究結(jié)果一致，但有國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為主、副病灶在內(nèi)鏡分型方面無關(guān)聯(lián)性［15］。值得關(guān)注的是，無論主病灶如何，副病灶內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為平坦或淺表凹陷型病灶，導(dǎo)致該病極易漏診［19］。有研究表明，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師，對(duì)于該疾病的漏診率也高達(dá)14.7%［20-21］。在組織病理類型方面，48例患者主病灶為分化型腺癌，占同時(shí)性多發(fā)性胃癌和（或）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的85.71%，分化型腺癌中以低分化腺癌居多。主、副病灶在病理類型上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.535，P=0.007）。有研究以“區(qū)域癌變”假說解釋該現(xiàn)象，即胃內(nèi)所有黏膜處在相同的致癌背景，局部會(huì)同時(shí)或接連形成腫瘤［22］。

在與單發(fā)性胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的比較中，多發(fā)性胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中主病灶在合并黏膜萎縮、內(nèi)鏡分型等方面存在差異。在與單發(fā)性胃癌的比較中，多發(fā)性胃癌中主病灶在合并黏膜萎縮、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面存在差異。合并黏膜萎縮方面的差異可能與遺傳因素和內(nèi)分泌因素有關(guān)［23］，也可能是副病灶的存在對(duì)主病灶的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了一定影響。TNM分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的差異可能是由于胃癌屬于多中心起源，在早期階段腫瘤呈多中心發(fā)生，大多數(shù)癌灶間距離也較近；隨著腫瘤不斷生長(zhǎng)，至腫瘤進(jìn)展期癌灶逐漸靠近并融合為單個(gè)癌灶，因此多發(fā)性胃癌病理分期大多較早［24］。

本研究探討了主、副病灶的關(guān)聯(lián)性和客觀規(guī)律。同時(shí)性多發(fā)性胃癌和（或）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的特定好發(fā)人群是伴有黏膜萎縮的老年男性。主、副病灶在病灶直徑、病理類型以及內(nèi)鏡分型方面具有關(guān)聯(lián)性，并且在空間位置上的分布也有一定規(guī)律，但仍需進(jìn)一步收集患者預(yù)后資料并在生存預(yù)后層面分析二者在疾病進(jìn)展過程中可能發(fā)揮的相互作用，以深入了解二者的關(guān)聯(lián)性。為進(jìn)一步了解多發(fā)病灶特點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)，以期幫助內(nèi)鏡醫(yī)師發(fā)現(xiàn)更多的腫瘤病變，從而有效減少漏診，進(jìn)而有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)及不良預(yù)后。