綜合性手術(shù)對(duì)Kasabach-Merritt現(xiàn)象的療效分析

楊光 龔毓賓 孫正偉 符瓊揚(yáng) 宋暢 董長(zhǎng)憲

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院血管瘤科450003

Kasabach-Merritt現(xiàn)象（KMP）是在脈管性疾病的基礎(chǔ)上伴發(fā)的血小板減少、低纖維蛋白原血癥、微血管病性消耗性貧血以及嚴(yán)重凝血功能障礙的一類病變的統(tǒng)稱。其發(fā)病兇險(xiǎn)，病情進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)即可威脅生命甚至造成死亡，死亡率達(dá)20%～37%［1］。目前國(guó)內(nèi)外KMP診療共識(shí)［2］中，藥物是一線治療，但是療效不一，長(zhǎng)期服用依從性差，不良反應(yīng)明顯。手術(shù)完整切除病灶仍被認(rèn)為是根治KMP 的首選治療方式，但因患兒常常伴有嚴(yán)重的凝血功能障礙、過(guò)高的麻醉風(fēng)險(xiǎn)、病變范圍過(guò)大以及術(shù)后肢體功能障礙等，手術(shù)往往不易開(kāi)展，不作為一線治療，僅在保守治療無(wú)效、病變持續(xù)進(jìn)展甚至危害生命時(shí)作為最后的治療方式。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)中，均以保守治療為主，手術(shù)治療均為個(gè)案或者小病例數(shù)報(bào)道［3-4］。我們以外科手術(shù)為主治療KMP，療效肯定?，F(xiàn)對(duì)我們收治的18 例KMP 患者的手術(shù)方法及療效進(jìn)行回顧性評(píng)估及總結(jié)。

一、一般資料

回顧性分析2017 年11 月至2019 年3 月河南省人民醫(yī)院血管瘤科收治的臨床診斷為KMP 患兒的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①血小板＜100×109/L，伴凝血功能障礙；②在我科進(jìn)行手術(shù)切除治療且術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（kaposiform hemangioendothelioma，KHE）；③無(wú)其他血液性疾病及惡性腫瘤。

二、方法

1.輔助檢查：①給予完善血常規(guī)、凝血功能等常規(guī)術(shù)前檢查；②淺表組織彩色多普勒超聲探查病變的性質(zhì)、范圍、大小以及血流情況，綜合超聲心動(dòng)圖探查心臟有無(wú)并發(fā)疾病；③磁共振成像進(jìn)一步檢查病變的位置以及對(duì)周圍組織侵襲的情況。

2.術(shù)前處理：入院后予以甲潑尼龍琥珀酸鈉（比利時(shí)輝瑞制藥有限公司）2 mg·kg-1·d-1以及人免疫球蛋白（pH4）（蘭州蘭生血液制品有限公司）400 mg·kg-1·d-1靜脈滴注改善患者凝血功能，常規(guī)應(yīng)用5 d，若血小板計(jì)數(shù)＞60×109/L，達(dá)到術(shù)中所需凝血功能，可進(jìn)行下一步手術(shù)治療。若血小板計(jì)數(shù)無(wú)變化或未達(dá)到規(guī)定數(shù)值，則需術(shù)前12 ～24 h 單次大劑量輸入血小板，血小板＜30×109/L 者按0.3 個(gè)治療量/kg輸注，血小板≥30×109/L 者按0.2 個(gè)治療量/kg 輸注，最大總量不超過(guò)1個(gè)治療量，1個(gè)治療量總液體量為200 ～250 ml，約含血小板數(shù)值為2.5×1011，以患兒可耐受的最快速度輸注血小板，一般于3 h 時(shí)內(nèi)完成［5］，輸注過(guò)程中需密切關(guān)注患兒生命體征以及有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整輸注速度。輸注完成后以及手術(shù)當(dāng)日查血常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板恢復(fù)情況。

3.手術(shù)方法：常規(guī)麻醉消毒后，若病變位于四肢，使用驅(qū)血帶促進(jìn)肢體部位血液回流，若病變位于軀干處，則使用1∶2 000 腎上腺素氯化鈉溶液，于病變組織周圍多點(diǎn)注射，以有效減少術(shù)中出血。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查以及術(shù)中探查，盡可能剝離腫瘤組織，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探查，避免損傷臨近的重要組織，手術(shù)操作以鈍性剝離為主。瘤體完整切除后不影響局部縫合和術(shù)后遠(yuǎn)期肢體功能者，經(jīng)清理創(chuàng)面后可直接予以縫合；若病變范圍過(guò)大，造成術(shù)后縫合困難或有遠(yuǎn)期肢體功能障礙者，則使用自體原位植皮術(shù)，分離腫瘤所在位置表面皮膚，盡可能清理病變部位皮膚的腫瘤組織，避免術(shù)后腫瘤組織殘留使病情反復(fù)，使用處理后皮片覆蓋手術(shù)創(chuàng)面。創(chuàng)面應(yīng)徹底止血，使用生理氯化鈉溶液反復(fù)沖洗，避免術(shù)后皮下出血皮片與組織游離。常規(guī)放置負(fù)壓引流，外置紗布?jí)|加壓包扎。

4.術(shù)后護(hù)理：術(shù)后轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室，密切觀察患兒生命體征、引流情況、血常規(guī)、凝血功能、皮瓣愈合情況等。待病情平穩(wěn)轉(zhuǎn)回病房行術(shù)后常規(guī)護(hù)理，術(shù)后1 周內(nèi)每天復(fù)查血常規(guī)以及凝血功能，觀察血小板以及凝血功能恢復(fù)情況；若病變涉及四肢大關(guān)節(jié)，有術(shù)后功能障礙等可能，請(qǐng)康復(fù)師會(huì)診，設(shè)計(jì)個(gè)體化功能恢復(fù)方案，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。

三、結(jié)果

共納入18例患兒，具體情況見(jiàn)表1。男9例，女9例，平均年齡73 d。皮損位于四肢3 例，軀干11 例，頭面頸部4 例。12 例患者來(lái)我科前已接受各項(xiàng)治療，6 例未接受治療。1例患兒于手術(shù)切除瘤體時(shí)出現(xiàn)瘤體組織及周圍彌漫滲血不止，術(shù)中壓迫止血不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，血壓持續(xù)下降，懸浮紅細(xì)胞雖于手術(shù)開(kāi)始時(shí)即開(kāi)始輸注，但仍不能穩(wěn)定患兒生命體征，因手術(shù)搶救無(wú)效、循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡，余17例手術(shù)成功。15例瘤體完全切除；1例腫瘤位于頜面部，部分切除腫瘤，并聯(lián)合頸外動(dòng)脈置管術(shù)，術(shù)后每日予以400 g/L 尿素溶液3 ～8 ml注射治療，腫瘤侵及皮膚范圍顏色變化顯著并縮?。?例腫瘤侵及髖關(guān)節(jié)，給予大部分切除，術(shù)后1周內(nèi)血小板及凝血功能未能成功恢復(fù)至正常值，經(jīng)評(píng)估其綜合情況后給予西羅莫司口服溶液1 mg/m2治療，經(jīng)規(guī)律治療3 個(gè)月后，血小板及凝血功能恢復(fù)至正常值；16例患兒血小板計(jì)數(shù)均于術(shù)后1周內(nèi)恢復(fù)至正常值，凝血功能均顯著改善，見(jiàn)表2。18例患兒中，6例因手術(shù)區(qū)域面積過(guò)大需行原位植皮術(shù)（圖1），其中5 例完全愈合，1 例不完全愈合，術(shù)后予以規(guī)律換藥、局部紅外線照射后，創(chuàng)面完全愈合。18 例患兒中3 例因腫瘤面積大且病變涉及關(guān)節(jié)區(qū)域可能有術(shù)后功能障礙，術(shù)后予以規(guī)律功能鍛煉后，均能保持良好運(yùn)動(dòng)伸展能力。

四、討論

KMP 可發(fā)生于身體的任何部位，傳統(tǒng)的治療方式包括糖皮質(zhì)激素［6］、干擾素［7］、化療［8］、放療［9］、栓塞、加壓包扎、免疫抑制劑［10］以及手術(shù)治療［11］。2013年美國(guó)頒布的共識(shí)中，KHE 的治療分為兩種，一種為KHE 伴KMP，推薦治療方案為口服潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1或甲潑尼龍1.6 mg·kg-1·d-1聯(lián)合靜脈內(nèi)使用長(zhǎng)春新堿（每周0.05 mg/kg）；另一種為KHE不伴KMP，口服潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1［2］。糖皮質(zhì)激素目前作為KMP 患兒的主要治療方案或術(shù)前輔助用藥在臨床上廣泛應(yīng)用。但隨著相關(guān)治療的進(jìn)展，結(jié)合目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道以及我科臨床經(jīng)驗(yàn)，臨床上出現(xiàn)激素抵抗的KMP 患兒越來(lái)越多地出現(xiàn)在我們的視野中，總治療有效率為11.4% ～70%［6，12］，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素尚需嚴(yán)密注意高血壓、庫(kù)欣綜合征、機(jī)會(huì)性感染或停藥反彈等相關(guān)不良反應(yīng)；長(zhǎng)春新堿作為經(jīng)典的抗腫瘤藥物，有明顯的抗血管生成作用，應(yīng)用于KMP 治療也取得一些卓越的療效，但其引起的神經(jīng)毒性以及骨髓抑制需要得到密切的注意［8］。西羅莫司作為一種免疫抑制劑，因良好的安全性在嬰幼兒KMP治療中得到了很大的發(fā)展空間。自2010 年至今，西羅莫司在

KMP 患者中表現(xiàn)出顯著的療效以及安全性，目前已通過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，后續(xù)程序尚在進(jìn)行中，因此在臨床中常作為一種替代性治療方案而非一線治療方案使用。而且，近年有文獻(xiàn)報(bào)道西羅莫司治療KMP 患兒后發(fā)生肺孢子菌肺炎致死的情況［13］。結(jié)合近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物保守治療KMP療效不確切，長(zhǎng)期服用藥物患兒依從性差、不良反應(yīng)明顯，且因KMP 疾病侵襲性的特質(zhì)以及發(fā)展迅速的嚴(yán)重凝血功能障礙，服用藥物往往不能控制疾病的進(jìn)程。依據(jù)我科對(duì)KMP的治療經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為應(yīng)該在完善相關(guān)檢查的前提下，盡早完全切除病變組織，從而迅速緩解癥狀并恢復(fù)凝血功能。近年來(lái)我科已探索發(fā)展出一系列針對(duì)KMP 的外科操作體系，如單次大劑量輸注血小板、原位植皮術(shù)以及頸外動(dòng)脈置管藥物灌注術(shù)，臨床上用于KMP 患兒效果顯著，而且以上外科操作體系國(guó)外未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

表1 18例卡波西樣血管內(nèi)皮瘤伴Kasabach-Merritt現(xiàn)象患兒具體情況

表2 17例手術(shù)成功治療的Kasabach-Merritt現(xiàn)象患兒血小板、D-二聚體水平變化（±s）

表2 17例手術(shù)成功治療的Kasabach-Merritt現(xiàn)象患兒血小板、D-二聚體水平變化（±s）

指標(biāo)入院當(dāng)天術(shù)前1天手術(shù)當(dāng)天術(shù)后時(shí)間點(diǎn)血小板（×109/L）D-二聚體（mg/L）35±17 20.80±3.10 142±53 23.56±3.30 196±40 4.61±0.91第1天147±58 3.81±0.78第2天224±72 3.93±1.02第3天270±83 2.98±0.88第4天334±91 2.82±0.89第5天361±93 2.21±0.65第6天435±110 1.61±0.49第7天444±107 1.22±0.40

圖1 Kasabach-Merritt現(xiàn)象患兒手術(shù)前后皮損對(duì)比 1A：112 d時(shí)，左上肢大面積紅色腫物（仰臥位）；1B：原位植皮術(shù)（側(cè)臥位）；1C：術(shù)后1年，左上肢原位植皮區(qū)愈合良好，未見(jiàn)腫瘤組織殘余或復(fù)發(fā)（俯臥位）

對(duì)KMP行手術(shù)治療的難度可分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后3個(gè)方面：①KMP患者通常為出生不久的新生兒，體質(zhì)孱弱加上嚴(yán)重的血小板減少以及凝血功能障礙，常常導(dǎo)致術(shù)前麻醉難度加大；②隨著患兒發(fā)育，KMP病變對(duì)周圍組織造成的侵害往往會(huì)越來(lái)越大，從而加大術(shù)中剝離的難度以及出血的風(fēng)險(xiǎn)，而且KMP分布經(jīng)常會(huì)比較彌散，面積較大，術(shù)中行切除縫合時(shí)，張力較大，可造成縫合困難；③若病變侵襲四肢大關(guān)節(jié)，術(shù)中行腫瘤剝除后，術(shù)后肢體功能障礙可能會(huì)大幅增加。手術(shù)切除顏面部病灶對(duì)容貌有毀損性影響，使術(shù)后綜合評(píng)定效果大大降低。針對(duì)上述問(wèn)題，我們提出以下建議。第一，術(shù)前常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白增加血小板計(jì)數(shù)，對(duì)于治療不敏感的患兒［14］在術(shù)前12 ～24 h 給予單次大劑量血小板沖擊，該方法效果顯著，提高血小板的成功率可達(dá)95%左右［5］，可為患兒克服凝血功能障礙以及術(shù)前麻醉提供良好的基礎(chǔ)。第二，發(fā)病時(shí)間較短的患兒，瘤體與周圍組織往往界限分明、較易剝離，此時(shí)進(jìn)行手術(shù)，可以顯著減少術(shù)中對(duì)周圍組織的損傷，減少出血量以及手術(shù)用時(shí)，提高術(shù)后恢復(fù)的效果。對(duì)于大面積腫瘤切除后縫合困難者，可配合使用自體原位植皮術(shù)［15］，術(shù)中切除病灶表面的皮膚，細(xì)致剝離皮片內(nèi)側(cè)腫瘤組織，給予原位植入，有效減少縫合張力，提高術(shù)后外觀美容度，對(duì)于病變侵及四肢大關(guān)節(jié)者，該方法也可有效減少瘢痕所致關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙。第三，病灶位于顏面部的患兒，我科采用部分切除聯(lián)合頸外動(dòng)脈置管術(shù)，術(shù)后予以400 g/L 尿素溶液每日進(jìn)行注射治療，腫瘤顏色、面積變化顯著，效果明顯。因KMP 伴發(fā)疾病對(duì)周圍組織的侵襲性，病變無(wú)論是否累及四肢大關(guān)節(jié)，術(shù)后個(gè)體化功能康復(fù)鍛煉都是應(yīng)該考慮的一項(xiàng)治療程序。另本文KMP 患兒血小板計(jì)數(shù)往往于術(shù)后1 周內(nèi)大幅度增長(zhǎng)，尤其是在術(shù)后第1 天即可恢復(fù)至正常值，隨后一段時(shí)間數(shù)值仍在明顯增長(zhǎng)。本次納入的18 例患兒，除1 例于術(shù)中搶救無(wú)效死亡外，其他患者隨訪1 ～3年，未發(fā)現(xiàn)有腫瘤復(fù)發(fā)、血小板減少及凝血功能障礙現(xiàn)象。

綜上，成熟的綜合性外科手術(shù)治療對(duì)于KMP患兒療效肯定，作用迅速，不良反應(yīng)少，應(yīng)作為KMP治療的一線選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突