β受體阻滯劑治療嬰兒血管瘤中國(guó)專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)兒童學(xué)組 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)皮膚性病學(xué)組 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)兒童皮膚病專業(yè)委員會(huì) 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚病康復(fù)專業(yè)委員會(huì)兒童皮膚病康復(fù)學(xué)組

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是兒童常見的皮膚良性腫瘤，本質(zhì)為血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖。IH的發(fā)展、增殖和消退是一個(gè)連續(xù)的過程，通常人為將其分為增殖期、穩(wěn)定期和消退期，①增殖期：出生后3 個(gè)月為早期增殖期，大部分瘤體增殖迅速，可明顯隆起于皮膚表面，形成草莓樣斑塊或腫瘤，可達(dá)到最終面積的80%；6 ～9個(gè)月為晚期增殖期，此時(shí)增殖變緩，少數(shù)患兒增殖期持續(xù)至1 歲之后；②穩(wěn)定期：損害傾向穩(wěn)定，瘤體一般不再增大，持續(xù)數(shù)月至半年；③消退期：消退過程緩慢，顏色變暗，中心發(fā)白，瘤體充盈度降低，逐漸萎縮、變小，最終在幾年后逐漸消退。未經(jīng)治療或者治療不充分的瘤體消退完成后部分患兒殘存皮膚及皮下組織退行性改變，甚至影響到皮膚外觀［1］。

2008 年，法 國(guó) 學(xué) 者Léauté-Labrèze 等［2］首 次 報(bào)道口服β 受體阻滯劑普萘洛爾成功治療嬰兒重癥血管瘤，在IH 治療史上具有里程碑意義。普萘洛爾治療IH 起效迅速，通常在服藥24 h 內(nèi)即可見瘤體表面皺縮、質(zhì)地變軟；不僅在增殖期抑制IH生長(zhǎng)和促進(jìn)消退，而且在生長(zhǎng)結(jié)束后也能促進(jìn)其消退。普萘洛爾在潰瘍性血管瘤、眼周血管瘤、氣道血管瘤和肝臟血管瘤的治療中均取得了滿意的效果，還在減少IH 患兒功能殘疾、嚴(yán)重毀形損害甚至挽救生命方面發(fā)揮了巨大的作用。其極高的治愈率、對(duì)嬰幼兒甚至早產(chǎn)兒可靠的安全性［3-6］及廉價(jià)的治療費(fèi)用和節(jié)省大量醫(yī)療衛(wèi)生資源的優(yōu)勢(shì)［7］，得到國(guó)內(nèi)外學(xué)界的一致認(rèn)可。2014 年，美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)治療IH 的普萘洛爾口服液上市，國(guó)內(nèi)外多個(gè)國(guó)家和地區(qū)制定了普萘洛爾治療指南和專家共 識(shí)［8-13］，肯 定 了 普 萘 洛 爾 治 療 重 癥IH 的 一 線地位。

中國(guó)兒童皮膚科醫(yī)生與世界同步開始應(yīng)用β受體阻滯劑治療IH，迄今已逾十年。β受體阻滯劑在臨床應(yīng)用中仍存在一些問題，包括口服普萘洛爾的適應(yīng)證及禁忌證，治療起始時(shí)間及劑量，療程與停藥指征，用藥期間注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)，特殊人群治療劑量、療程以及外用β受體阻滯劑的適應(yīng)證和應(yīng)用方法等。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)兒童學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)皮膚性病學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)兒童皮膚病專業(yè)委員會(huì)及中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚病康復(fù)專業(yè)委員會(huì)兒童皮膚病康復(fù)學(xué)組專家根據(jù)目前β 受體阻滯劑在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的問題，共同制定本共識(shí)，以指導(dǎo)β 受體阻滯劑在IH 臨床治療中的合理應(yīng)用。

一、普萘洛爾治療IH的機(jī)制

普萘洛爾治療IH 的作用機(jī)制目前不完全清楚，可能的機(jī)制有：①早期主要通過IH 周細(xì)胞收縮［14］及抑制一氧化氮合成等［15］，引起血流動(dòng)力學(xué)的改變，使血管瘤顏色變淺，質(zhì)地變軟；②中期主要通過阻斷血管形成的信號(hào)通路，包括eNOS/VEGF 通路［16］及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF 通 路［17］等，導(dǎo)致血管瘤生長(zhǎng)停止；③后期主要通過誘導(dǎo)IH 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［18］和IH干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化［19］而引起腫瘤退化等。

二、β受體阻滯劑治療IH的藥物選擇原則

我國(guó)治療IH 的β受體阻滯劑主要包括口服普萘洛爾和外用噻嗎洛爾/卡替洛爾滴眼液，藥物選擇及給藥方式主要依據(jù)患兒年齡及IH 瘤體部位、分型、分類、大小等因素綜合決定。結(jié)合2019年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)制定的IH 臨床治療指南［20］，我們提出下列藥物使用原則。

（一）需口服普萘洛爾治療的高風(fēng)險(xiǎn)IH

1.潛在生命風(fēng)險(xiǎn)：①下頜部位IH，可能出現(xiàn)瘤體阻塞氣道（圖1）；②≥5 處皮膚IH，可能合并肝血管瘤、心功能衰竭、甲狀腺功能低下等（圖2）。

2. 潛在功能障礙：①眼周IH，可能出現(xiàn)散光、屈光不正、眼球突出、弱視（圖3）；②累及口唇或口腔的IH，可能出現(xiàn)喂養(yǎng)困難（圖4）。

3.潛在潰瘍風(fēng)險(xiǎn)：主要為節(jié)段型IH，不管面積大小，只要累及以下部位如口唇、鼻小柱、耳輪上緣、臀裂和/或會(huì)陰、肛周皮膚和其他間擦區(qū)域（頸部、腋下、腹股溝等），都存在潛在潰瘍風(fēng)險(xiǎn)（圖4 ～6）。

4.瘤體合并其他結(jié)構(gòu)異常：①面部或頭皮節(jié)段型IH，容易合并PHACES 綜合征（P：posterior fossa malformations，后顱窩畸形；H：hemangioma，面部巨大節(jié)段性血管瘤；A：arteria anormalies，動(dòng)脈異常；C：coarctation of the aorta and/or cardiac defects，主動(dòng)脈狹窄和/或心臟異常；E：eye abnormalities，眼異常；S：sternal defects，胸骨裂隙）（圖7）；②腰骶部和/或會(huì)陰區(qū)節(jié)段型IH，容易合并LUMBAR綜合征（L：lower body hemangioma，下 半 軀 體 血 管 瘤；U：urogenital anomalies，泌尿生殖系統(tǒng)病變，或ulceration，潰瘍；M：myelopathy，脊髓病變；B：bony deformities，骨畸形；A：arterial anomalies，動(dòng)脈異常，或anorectal malformations，肛門直腸畸形；R：renal anomalies，腎臟病變）（圖8）。

5.潛在毀形性損害風(fēng)險(xiǎn)：①節(jié)段型IH，尤其位于面部或頭皮處，存在瘢痕或永久毀容損害的高風(fēng)險(xiǎn)（圖9）；②年齡≤1 歲的嬰兒面部IH，位于鼻尖或唇部或直徑≥2 cm（如年齡≤3 個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)為≥1 cm）時(shí)，可能造成由于解剖標(biāo)記變形、瘢痕或永久性皮膚變化導(dǎo)致的毀容風(fēng)險(xiǎn)（圖5、10、11）；③直徑≥2 cm的頭皮IH，可能導(dǎo)致永久性脫發(fā)（尤其是當(dāng)血管瘤變厚或變大時(shí)），如出現(xiàn)潰瘍，可能會(huì)大量出血，且通常比其他解剖部位出血更多（圖12）；④直徑＞2 cm的頸部、軀干或肢端IH，尤其是增殖期或較厚的淺表性IH（厚度＞2 cm），根據(jù)不同的解剖位置，有留下永久性瘢痕和/或永久性皮膚改變的巨大風(fēng)險(xiǎn)（圖13、14）；⑤女童胸部IH，可導(dǎo)致乳房發(fā)育如乳房不對(duì)稱或乳頭輪廓的永久性改變（圖15、16）。

（二）可外用β受體阻滯劑治療的IH

1.除以上需要口服普萘洛爾治療的IH 之外，其余IH均可外用β受體阻滯劑。

2. 存在以上需要口服普萘洛爾治療的IH，但因口服普萘洛爾前完善檢查所需的等待期，或患兒有暫時(shí)的發(fā)熱、感染、心肌損害、喘息、肺炎、腹瀉或在嚴(yán)重肝損傷等疾病的治療期間，可先外用β受體阻滯劑干預(yù)治療。

3. 存在以上需要口服普萘洛爾的IH，但有口服普萘洛爾禁忌證如甲狀腺功能減退、心肌炎等，可外用β受體阻滯劑聯(lián)合系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、激光等治療。

圖1 下頜部位嬰兒血管瘤 可能出現(xiàn)瘤體阻塞氣道 圖2 全身皮膚≥5個(gè)嬰兒血管瘤 圖3 眼周嬰兒血管瘤 可能出現(xiàn)散光、屈光不正、眼球突出、弱視 圖4 累及口唇或口腔的節(jié)段型嬰兒血管瘤 可能出現(xiàn)喂養(yǎng)困難及存在潛在潰瘍風(fēng)險(xiǎn) 圖5 累及口唇、鼻小柱的節(jié)段型嬰兒血管瘤 存在潛在潰瘍風(fēng)險(xiǎn)及由于解剖標(biāo)記變形和/或瘢痕和/或永久性皮膚變化導(dǎo)致的毀容風(fēng)險(xiǎn) 圖6 累及臀裂和/或會(huì)陰、肛周皮膚的節(jié)段型嬰兒血管瘤 存在潛在潰瘍風(fēng)險(xiǎn) 圖7 面部節(jié)段型嬰兒血管瘤 容易合并PHACES綜合征 圖8 外陰和肛周節(jié)段型嬰兒血管瘤 容易合并LUMBAR綜合征 圖9 面部節(jié)段型嬰兒血管瘤 存在瘢痕或永久毀容損害的高風(fēng)險(xiǎn) 圖10 鼻尖嬰兒血管瘤 存在由于解剖標(biāo)記變形導(dǎo)致的毀容風(fēng)險(xiǎn) 圖11 面部嬰兒血管瘤 存在由于解剖標(biāo)記變形和/或瘢痕和/或永久性皮膚變化導(dǎo)致的毀容風(fēng)險(xiǎn) 圖12 直徑＞2 cm的頭皮嬰兒血管瘤 可能導(dǎo)致永久性脫發(fā) 圖13 直徑＞2 cm的頸部嬰兒血管瘤 有留下永久性瘢痕和/或永久性皮膚改變的巨大風(fēng)險(xiǎn) 圖14 直徑＞2 cm 的肢端嬰兒血管瘤 有留下永久性瘢痕和/或永久性皮膚改變的巨大風(fēng)險(xiǎn)圖15、16 女童胸部嬰兒血管瘤 可導(dǎo)致乳房發(fā)育（如乳房不對(duì)稱）或乳頭輪廓的永久性改變

（三）選擇IH治療方法的依據(jù)

除了部位，患兒年齡是選擇治療方法的重要依據(jù)，隨著年齡的增長(zhǎng)，IH增長(zhǎng)和消退的趨勢(shì)會(huì)出現(xiàn)變化。因此，需在以上原則基礎(chǔ)上結(jié)合年齡決定選擇口服普萘洛爾或外用β 受體阻滯劑。如外用β受體阻滯劑不能控制瘤體進(jìn)展，導(dǎo)致IH 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)增加，應(yīng)盡早改為口服普萘洛爾。

三、口服普萘洛爾治療IH細(xì)則

（一）適應(yīng)證和禁忌證

1.適應(yīng)證：高風(fēng)險(xiǎn)IH，詳見β 受體阻滯劑治療IH的藥物選擇原則。

2.禁忌證：按普萘洛爾藥品說明書中禁忌證排除患者。

（二）治療起始時(shí)間及劑量選擇

IH的增殖是一種非線性增殖模式，在生后3個(gè)月內(nèi)，瘤體大小可達(dá)到最終大小的80%［21］。開始服藥時(shí)間越早，后期發(fā)生殘留畸形及停藥后需進(jìn)行激光或手術(shù)二次修復(fù)的概率越?。?2］。臨床研究［23］顯示，目前口服普萘洛爾治療的IH 患者就診及首次用藥時(shí)間均偏晚，首次就診平均年齡為119 d，首次就診后，還需進(jìn)一步進(jìn)行檢查、評(píng)估等，平均再延誤23 d后才能口服普萘洛爾，遠(yuǎn)超快速增殖的3個(gè)月期限。因此，應(yīng)在3月齡之內(nèi)對(duì)瘤體進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和評(píng)估，有潛在增殖為高風(fēng)險(xiǎn)IH的患者，應(yīng)盡早口服普萘洛爾。如新生兒或早產(chǎn)兒發(fā)生IH的部位危及生命、有功能損害的風(fēng)險(xiǎn)或有嚴(yán)重毀形的可能，不應(yīng)繼續(xù)等待，應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下口服普萘洛爾治療［6，24］。此外，節(jié)段型和深在性IH增殖期可持續(xù)至9 ～12個(gè)月，少數(shù)患兒甚至增殖期持續(xù)至生后24個(gè)月［25］；而普萘洛爾除了有抑制瘤體增殖的作用，對(duì)于消退期瘤體也有加速其消退的積極作用［26-28］?；谝陨蟽牲c(diǎn)，對(duì)于年齡超過通常界定的增殖期（即年齡大于6 個(gè)月）甚至超過1 歲的患兒，是否還需口服普萘洛爾，需要結(jié)合瘤體的分類、分型、是否還在增殖、瘤體是否已經(jīng)嚴(yán)重影響容貌或是否對(duì)患兒及其家長(zhǎng)的生活質(zhì)量及心理造成危害來綜合決定。

國(guó)外一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究［4］顯示，口服普萘洛爾3 mg·kg-1·d-16 個(gè)月時(shí)，有效率達(dá)96% ～98%，60%的患兒瘤體完全或幾乎完全消退。而亞洲人對(duì)于普萘洛爾的血漿結(jié)合率和清除率較白種人低［29-30］，因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組制定的《血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019 版）》［13］推薦劑量為1.5 ～2 mg·kg-1·d-1，分2 次服用，對(duì)于校正年齡（校正年齡= 實(shí)際年齡- 早產(chǎn)周數(shù)）小于3 個(gè)月的患兒，給予1.5 mg·kg-1·d-1，對(duì)于校正年齡3 個(gè)月以上者給予2 mg·kg-1·d-1。

（三）療程、停藥指征及方法

用藥前需向家長(zhǎng)交待普萘洛爾治療IH的作用及可能不良反應(yīng)，家長(zhǎng)需簽署知情同意書，并了解患兒有否應(yīng)用普萘洛爾的禁忌證，檢查包括電解質(zhì)、血糖、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能、心電圖、心臟彩超、胸部X線攝片等。如患兒存在嚴(yán)重心肌損害、心功能障礙、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、發(fā)熱、呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺功能低下、嚴(yán)重肝損傷等，需對(duì)癥處理，暫不宜口服普萘洛爾。

初次服藥時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、血糖、心率、呼吸等基本生命體征。盡管文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾是一種很安全的藥物，首次服藥時(shí)可以在門診監(jiān)測(cè)［31］，但鑒于普萘洛爾對(duì)心率、血壓、睡眠等的影響，門診觀察缺少住院監(jiān)測(cè)的嚴(yán)密性、連續(xù)性及應(yīng)急處理能力，國(guó)內(nèi)建議最初服藥3 d 內(nèi)住院觀察，尤其是年齡＜3個(gè)月的患兒，更應(yīng)在服藥初期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征及血糖情況。每12 h 給藥1 次，初始劑量為半量（0.75 mg·kg-1·d-1或1 mg·kg-1·d-1），若血糖和生命體 征 平 穩(wěn)，24 h 后 增 至 全 量（1.5 mg·kg-1·d-1或2 mg·kg-1·d-1）。服藥期間定期復(fù)診，服藥前3個(gè)月每4周復(fù)診1次，之后可8 ～12周復(fù)診1次。復(fù)診內(nèi)容包括：根據(jù)體重變化調(diào)整藥量；通過復(fù)查生化指標(biāo)、血糖、心肌酶、心電圖、心臟彩超監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)；局部B 超評(píng)價(jià)療效。若出現(xiàn)心肌損害、心功能受損、喘息、低血糖等情況，應(yīng)對(duì)癥治療或與相應(yīng)科室會(huì)診，在此期間，根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度決定普萘洛爾劑量是否減量，不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)需停藥［32］。

目前國(guó)內(nèi)外口服普萘洛爾治療IH無確切療程標(biāo)準(zhǔn)，原則為瘤體臨床消退，同時(shí)局部B 超顯示瘤體消退，未見血供，可考慮在1 個(gè)月內(nèi)逐漸減量至停藥。停藥過早極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，故服藥療程通常會(huì)超過1年，停藥年齡經(jīng)常會(huì)延續(xù)到15月齡以上。國(guó)內(nèi)研究證明，口服普萘洛爾治療IH 停藥后，28.1%的患兒復(fù)發(fā)，療程未達(dá)到6個(gè)月是導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素［33］。國(guó)外學(xué)者也認(rèn)為，普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)率達(dá)10%～15%，通過延長(zhǎng)療程（如服藥持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月）可減少?gòu)?fù)發(fā)［34］，并達(dá)到更好的臨床治療效果，而不良反應(yīng)并未增加［35］。最新研究［36］發(fā)現(xiàn)，IH 有晚期復(fù)發(fā)的特征，對(duì)3 歲以上復(fù)發(fā)患兒進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)年齡可持續(xù)至8.5歲；而復(fù)發(fā)的患兒中，大部分在早期曾接受普萘洛爾治療，平均療程13.7 個(gè)月，但停藥后瘤體復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)患兒瘤體部位通常位于面部（尤其位于三叉神經(jīng)第三支支配區(qū)域及腮腺區(qū)域），多為混合性及深在性瘤體，分型多為節(jié)段型等。因此，確定服藥療程時(shí)應(yīng)考慮瘤體特征和部位。位于鼻部、唇部、腮腺等部位的瘤體服藥時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)于其他部位；深在性血管瘤服藥時(shí)間長(zhǎng)于淺表性血管瘤；節(jié)段型血管瘤服藥時(shí)間長(zhǎng)于局灶型血管瘤，在掌握基本療程的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)瘤體特征選擇個(gè)性化的服藥療程。停藥后復(fù)發(fā)的患兒，如B超下瘤體血供仍較多，建議再次口服普萘洛爾治療；如只是皮損表面再次變紅，B 超下瘤體血供不明顯，則可輔助脈沖染料激光、局部外用β 受體阻滯劑等治療。

有研究者指出，長(zhǎng)期口服普萘洛爾后可以驟停，不需減量停藥［16］。但需要警惕普萘洛爾停藥綜合征（propranolol withdrawal syndrome）的發(fā)生，即普萘洛爾使用超過2 周后，突然停藥，24 ～48 h 內(nèi)有可能發(fā)生心臟超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為停藥后心臟β腎上腺素興奮性增加，引起血壓升高和心率加快，并在4 ～8 d內(nèi)達(dá)到峰值，2周后逐漸減弱［37］。更穩(wěn)妥的停藥方法為，在2 ～3周時(shí)間內(nèi)逐漸減量至停藥，通常為每周減量上周藥量的一半，連續(xù)減3周，第4周停藥，以減少突然停藥可能出現(xiàn)的心臟不良反應(yīng)。

（四）用藥期間注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)監(jiān)控及應(yīng)對(duì)措施

普萘洛爾治療兒童室上性心動(dòng)過速、長(zhǎng)QT 綜合征、肥厚性心肌病、偏頭痛、法洛四聯(lián)癥、門靜脈高壓和甲狀腺危象等疾病已有40多年的歷史。盡管是一種安全的兒童用藥物，但它可能降低心率和血壓，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和低血糖以及高反應(yīng)性氣道疾病患者的支氣管痙攣［38］。普萘洛爾治療IH最常見的不良反應(yīng)為睡眠障礙、腹瀉、四肢發(fā)冷及呼吸道癥狀等，但這些不良反應(yīng)通常是一過性的，常發(fā)生在用藥早期，對(duì)癥治療后不會(huì)影響繼續(xù)用藥；嚴(yán)重的不良反應(yīng)如支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、低血壓和低血糖的發(fā)生率很低［4］。

針對(duì)普萘洛爾容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可采取一定措施減少其發(fā)生，如增加喂養(yǎng)頻次，減少低血糖的發(fā)生；晚飯不晚于19 點(diǎn)，餐后立即服藥，可減少夜間心率減慢、低血壓及夢(mèng)魘的出現(xiàn)；若患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難或哮喘癥狀，需及時(shí)停藥，以避免出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。生后1 周內(nèi)的新生兒容易出現(xiàn)嚴(yán)重的低心率、低血壓及低血糖，不建議口服普萘洛爾治療。

最近文獻(xiàn)報(bào)道，IH 患兒口服普萘洛爾至少半年，隨訪至3歲時(shí)，身高、體重及頭圍發(fā)育與正常指標(biāo)未見差異，且早產(chǎn)兒不良反應(yīng)發(fā)生率與足月兒比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6］。因此，新生兒及早產(chǎn)兒不是口服普萘洛爾的絕對(duì)禁忌證，應(yīng)綜合評(píng)估瘤體情況，必要時(shí)可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下服藥。此外，由于普萘洛爾能夠跨越血腦屏障，早期人們對(duì)長(zhǎng)期口服普萘洛爾導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響提出了疑問［39］。一項(xiàng)隊(duì)列研究［40］對(duì)接受普萘洛爾治療至少6 個(gè)月、參與評(píng)價(jià)時(shí)年齡＞18 個(gè)月的患兒進(jìn)行精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)估，發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾對(duì)患兒沒有負(fù)面影響。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究納入82 例43 ～51 月齡、至少口服普萘洛爾6 個(gè)月的IH 患兒，將其與正?；純旱纳L(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)至4歲時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)沒有增加［41］。根據(jù)目前的研究結(jié)果，普萘洛爾的不良反應(yīng)輕微、可控，但長(zhǎng)期服用后遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需在未來進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。服用普萘洛爾期間不影響疫苗接種。

（五）早產(chǎn)兒及低體重兒口服普萘洛爾治療IH

早產(chǎn)兒（胎齡＜37 周）或低出生體重兒（出生時(shí)體重＜2.5 kg），尤其是出生胎齡＜34 周的早產(chǎn)兒和治療時(shí)體重＜2 kg的低體重兒，口服普萘洛爾治療IH 時(shí)，應(yīng)結(jié)合患兒瘤體嚴(yán)重程度及造成生命威脅、器官殘疾及永久毀形的風(fēng)險(xiǎn)及患兒身體整體發(fā)育情況，綜合評(píng)估口服普萘洛爾對(duì)早產(chǎn)兒及低體重兒近期和遠(yuǎn)期的風(fēng)險(xiǎn)與收益，制定個(gè)性化治療方案。使用普萘洛爾治療的早產(chǎn)兒及低體重兒需住院監(jiān)測(cè)，具體療程、停藥指征、停藥方法、用藥期間注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)監(jiān)控及應(yīng)對(duì)措施等細(xì)則同前。需要注意的是，早產(chǎn)兒、低體重兒由于發(fā)育不完善，更容易引起低血糖、腹瀉等不良反應(yīng)，應(yīng)密切關(guān)注，若服藥后不能耐受普萘洛爾，則需調(diào)整普萘洛爾劑量或選擇其他治療方案。早產(chǎn)兒及低體重兒口服普萘洛爾初始給藥劑量見表1。

四、外用β受體阻滯劑適應(yīng)證及方法

（一）外用β受體阻滯劑種類

目前國(guó)內(nèi)以0.5%噻嗎洛爾滴眼液及2%卡替洛爾滴眼液為主。

（二）適應(yīng)證

見β受體阻滯劑治療IH藥物選擇原則。

（三）禁忌證

表1 早產(chǎn)兒及低體重兒口服普萘洛爾給藥劑量對(duì)照表

對(duì)β受體阻滯劑過敏者禁用；Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用；瘤體局部皮膚有濕疹、潰瘍等暫不宜使用。

（四）使用方法［42］

1.用藥前準(zhǔn)備：行局部B超及心電圖檢查。

2.具體用法：將4 ～6 層醫(yī)用紗布修剪至血管瘤大小，將滴眼液滴在修剪后的紗布上，要求完全濕透但不往下滴液，濕敷在血管瘤上；表面用保鮮膜封包，以固定紗布，并防止藥液蒸發(fā)；每日敷2 ～3 次，每次1 h，每0.5 h 打開保鮮膜，視紗布干濕情況酌情添加滴眼液，以保證持續(xù)藥物作用時(shí)間。敷完后，去除保鮮膜及紗布，擦干瘤體表面殘留液體，局部外涂皮膚屏障修復(fù)劑，以顯著減少瘤體表面濕疹及萎縮的發(fā)生［43］。

3.療程：淺表性IH用至1歲之后或瘤體進(jìn)入消退期；混合性IH 用至2 歲之后或瘤體進(jìn)入消退期，若外用β受體阻滯劑不能控制瘤體增殖，則需改為口服普萘洛爾、外用β受體阻滯劑聯(lián)合激光或局部注射等治療。

4.停藥：可以驟停。

（五）不良反應(yīng)及處理原則

1.全身不良反應(yīng)：罕見，既往研究中外用β受體阻滯劑未見明顯全身不良反應(yīng)，可能與外用藥的全身藥物血漿濃度較低、對(duì)全身影響較小有關(guān)。如用藥過程中出現(xiàn)持續(xù)性的低血壓、低血糖、慢心率，心電圖出現(xiàn)Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯等，需及時(shí)停藥。

2.局部不良反應(yīng)：相對(duì)多見，可能是由于液體制劑引起瘤體皮膚刺激或浸漬，導(dǎo)致皮膚發(fā)紅、脫屑及出現(xiàn)濕疹。故用藥前瘤體表面存在濕疹樣表現(xiàn)時(shí)，需先外用治療濕疹的藥物，用藥過程中也可與治療濕疹藥物同時(shí)使用，同時(shí)積極外用皮膚屏障修復(fù)劑，可有效減少濕疹的發(fā)生。

五、小結(jié)

經(jīng)過10余年的臨床積累及基礎(chǔ)研究，臨床應(yīng)用β受體阻滯劑治療IH已越來越成熟。本共識(shí)對(duì)口服普萘洛爾、外用β受體阻滯劑的適應(yīng)證及應(yīng)用細(xì)則進(jìn)行總結(jié)、規(guī)范，但目前關(guān)于劑量、療程、復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等，仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，以提供循證支持依據(jù)。

參加修訂的專家名單（按拼音排序）：陳謹(jǐn)萍（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心皮膚科）、陳萍（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州兒童醫(yī)院皮膚科）、迪力拜爾（烏魯木齊市兒童醫(yī)院皮膚科）、樊平申（第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院）、付桂莉（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院皮膚科）、甘立強(qiáng)（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科）、高宇（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院皮膚科）、郭艷萍（哈爾濱市兒童醫(yī)院皮膚科）、何洛蕓（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院皮膚科）、姬愛華（山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院皮膚科）、李麗（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科）、李萍（深圳市兒童醫(yī)院皮膚科）、李欽峰（天津市兒童醫(yī)院皮膚科）、李云玲（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院皮膚科）、馬琳（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科）、錢華（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科）、錢秋芳（上海市兒童醫(yī)院皮膚科）、舒虹（昆明市兒童醫(yī)院皮膚科）、宋俐（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科）、湯建萍（湖南省兒童醫(yī)院皮膚科）、王華（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科）、王榴慧（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院皮膚科）、王永平（長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院皮膚科）、衛(wèi)風(fēng)蕾（大連市兒童醫(yī)院皮膚科）、徐子剛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科）

執(zhí)筆者李麗 馬琳 王華 湯建萍 李萍

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突