精神分裂癥患者語義及句法加工異常的事件相關(guān)電位研究

楊 喬，唐鶯瑩，錢禛穎，楊福中，喬 屹，盛建華#，陸光華

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床四科，上海 200030；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心腦電影像研究室，上海 200030；3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心老年二科，上海 200030

思維形式障礙（formal thought disorder，F(xiàn)TD）是精神分裂癥（schizophrenia，SZ）的核心癥狀，主要表現(xiàn)為思維散漫、思維缺乏連貫性和邏輯性[1]。SZ 患者的FTD與其大腦的語言通路損傷相關(guān)[2]，語言加工損傷在其發(fā)生機(jī)制中起關(guān)鍵作用[3-4]。事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）為研究語言加工異常的神經(jīng)機(jī)制提供了高時(shí)間分辨率的電生理指標(biāo)，可反映對(duì)語義和句法不同水平加工的神經(jīng)活動(dòng)。N400 和P600 是2 個(gè)典型的反映語言加工的ERP 成分[5]。N400 成分是潛伏期約400 ms 的負(fù)向波，與語義違反、語義與上下文整合過程相關(guān)[6]。P600 成分是對(duì)句法處理過程敏感的正向波，潛伏期約600 ms[7]。既往研究[8-10]顯示，SZ 患者在語言加工方面存在神經(jīng)活動(dòng)異常，句法及語義加工可能受損；也有研究[11]提示SZ的N400 波幅與臨床癥狀相關(guān)，N400 效應(yīng)與FTD 之間具有顯著相關(guān)性[12]。本研究將SZ 患者分為伴FTD 組和不伴FTD 組，并與遺傳高危被試（genetic high-risk subjects，GHR）、健康對(duì)照者（healthy controls，HC）比較，分析不同組別間N400 和P600 成分的差異，研究SZ 患者在語義和句法加工2 個(gè)水平的損害與FTD 癥狀之間的聯(lián)系，探索遺傳風(fēng)險(xiǎn)在SZ 語言加工異常機(jī)制中的影響，進(jìn)一步揭示SZ 患者語言加工損害的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究納入4 組被試，分別為伴FTD 的SZ 組（SZFTD 組）、不 伴FTD 的SZ 組（SZ-nFTD 組）、GHR 組和HC 組。30 例SZ-FTD 患者和29 例SZ-nFTD 患者均于2015 年8 月—2017 年4 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心住院治療。22 例GHR 從門診和住院患者中被診斷為SZ 患者的一級(jí)親屬中進(jìn)行募集。31 例HC 通過網(wǎng)絡(luò)公告從社會(huì)募集。研究得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審批號(hào)：2015-12）。所有入組被試均簽署書面知情同意書。

SZ-FTD 組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類》第10版（the 10th Revision of the International Classification of Diseases，ICD-10）中SZ 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡18 ～50歲。③初中及以上文化。④右利手。⑤陽性與陰性癥狀量表（Positive And Negative Syndrome Scale，PANSS）總分≥60 分。⑥思維、語言和交流評(píng)定量表（Scale for the Assessment of Thought，Language and Communication，TLC）總分≥7 分[13]。⑦近3 月內(nèi)未接受電休克治療。⑧ 無嚴(yán)重軀體疾病。SZ-nFTD 組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10 中SZ 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡18 ～50 歲。③初中及以上文化。④右利手。⑤ PANSS 總分60 ～80 分。⑥TLC 總分＜7 分。⑦近3 月內(nèi)未接受電休克治療。⑧無嚴(yán)重軀體疾病。GHR 組和HC 組均為右利手。

1.2 研究方法

1.2.1 刺激材料 實(shí)驗(yàn)采用“把”字句加工任務(wù)，刺激材料參考Ye 等[14]的研究。每個(gè)句子由2 個(gè)半句組成，前半句提供語境，后半句為“把”字句，根據(jù)語義或句法是否正確分為4 種：①語義和句法均正確（S11）。②語義錯(cuò)誤，句法正確（S12）。③句法錯(cuò)誤，語義正確（S13）。④ 句法和語義均錯(cuò)誤（S14）。在4 種刺激中，目標(biāo)動(dòng)詞相同，保證了物理屬性的一致。每類刺激均有60 個(gè)句子，總計(jì)240 個(gè)句子。

1.2.2 刺激程序 使用心理學(xué)軟件工具E-Prime 3.0 呈現(xiàn)刺激和記錄行為學(xué)反應(yīng)。每個(gè)句子逐一呈現(xiàn)在電腦顯示屏，前半句整體呈現(xiàn)1 000 ms，后半句逐詞呈現(xiàn)，2 個(gè)半句之間間隔200 ms；后半句根據(jù)情況分別包含2 ～3 個(gè)詞，句子的最后一個(gè)詞由標(biāo)點(diǎn)符號(hào)“?！碧崾尽Ｒ跃渥印霸O(shè)計(jì)師制作新衣，把布料裁了。”為例，“設(shè)計(jì)師制作新衣”整體呈現(xiàn)1 000 ms，間隔200 ms，“把”呈現(xiàn)200 ms，間隔200 ms，“布料”呈現(xiàn)200 ms，間隔200 ms，“裁了?！背尸F(xiàn)200 ms，間隔1 000 ms，呈現(xiàn)“？”1 000 ms，提示受試者按鍵做出判斷。按鍵“是”表明受試者判斷句子是正確的，按鍵“否”表明受試者判斷句子存在語義或（和）句法錯(cuò)誤。做出判斷后立即結(jié)束。句子間以“+”間隔，間隔時(shí)間800 ～1 200 ms。實(shí)驗(yàn)任務(wù)總時(shí)長約28 min。

1.2.3 腦電數(shù)據(jù)記錄和預(yù)處理 使用64 通道腦電放大器（Brain Products 公司，德國）同步記錄被試腦電活動(dòng)。電極帽采用國際10-20 系統(tǒng)定位，鼻尖電極為參考電極，AFz 為接地電極，采樣頻率為1 000 Hz。眼電圖由放置在右眼外眥附近和左眼下方的兩通道電極記錄。刺激程序在腦電圖室進(jìn)行，受試者坐在距離電腦顯示器約50 cm 的椅子上，被要求集中注意力于顯示器中心，并盡可能避免眨眼和身體動(dòng)作。腦電數(shù)據(jù)離線分析采用Analyzer 2.0 軟件完成。采用0.05 ～40 Hz 帶通濾波器進(jìn)行濾波，眼電圖信號(hào)采用線性回歸方法去除眼動(dòng)偽跡[15]。

1.2.4 ERP 成分提取 目標(biāo)成分為N400 和P600。根據(jù) 4 種句子類型，以最后一個(gè)動(dòng)詞呈現(xiàn)的時(shí)間為零點(diǎn)進(jìn)行分段（-200 ～1 000 ms），以-100 ～0 ms 做基線較準(zhǔn)。之后再次去除波幅超過±100 mV 的偽跡，按照句子類型疊加平均通過偽跡去除的分段，獲得每個(gè)被試由每類句子類型誘發(fā)的ERP 波形。N400 成分選擇300 ～500 ms 時(shí)間窗口內(nèi)的負(fù)向波峰值，P600 成分選擇600 ～850 ms 時(shí)間窗口內(nèi)正向波的峰值[16]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

4 組被試的年齡、性別、受教育程度均匹配。SZ-FTD和SZ-nFTD 組在病程上相匹配，SZ-FTD 組的PANSS 評(píng)分和TLC 評(píng)分均高于SZ-nFTD 組（表1）。

表1 4 組被試的人口學(xué)資料Tab 1 Demographic data of the four groups

2.2 行為學(xué)數(shù)據(jù)

4 組被試的反應(yīng)正確率和正確反應(yīng)時(shí)間見表2。對(duì)各組被試反應(yīng)正確率的分析顯示，組別有主效應(yīng)（F=11.764，P=0.000），SZ-FTD 組 的 反 應(yīng) 正 確 率 小 于GHR 組和HC 組（均P=0.000），而SZ-nFTD 組與HC 組反應(yīng)正確率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.148）。語義與句法之間存在交互作用（F=48.851，P=0.000）。

各組的正確反應(yīng)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.146，P=0.333），但發(fā)現(xiàn)句法與組別之間（F=3.204，P=0.025）及句法與語義之間（F=17.791，P=0.000）存在交互作用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：當(dāng)句法正確時(shí)，SZ-FTD 組的正確反應(yīng)時(shí)間長于GHR 組（P=0.010）和HC 組（P=0.000），SZnFTD 組的正確反應(yīng)時(shí)間長于HC 組（P=0.002），但SZnFTD 組與GHR 組之間正確反應(yīng)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.127）；當(dāng)句法錯(cuò)誤時(shí)，SZ-FTD 組的正確反應(yīng)時(shí)間長于GHR 組（P=0.028）和HC 組（P=0.001），但SZnFTD 組與HC 組之間正確反應(yīng)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.128）。

表2 4 組被試的反應(yīng)正確率和正確反應(yīng)時(shí)間Tab 2 Accuracy rate and reaction time of the four groups

2.3 N400 波幅和潛伏期

4 組被試在4 種句子加工任務(wù)下的平均波形圖如圖1所示，SZ-FTD 組N400 成分不顯著。組間比較可見4 組被試的N400 波幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）（表3）。

圖1 4 組被試在4 種句子加工任務(wù)下的平均波形圖Fig 1 Grand-averaged ERP waveforms of the four groups elicited by four types of sentences

表3 4 組被試在4 種句子加工任務(wù)下的波幅和潛伏期Tab 3 Amplitude and latency of the four groups under four types of sentence processing tasks

Continued Tab

2.3.1 N400 波幅 4 組被試N400 波幅分析發(fā)現(xiàn)，組別具有顯著的主效應(yīng)（F=4.505，P=0.005）。事后檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HC 組N400 波幅較大， SZ-nFTD 組 N400 波幅較小，而SZ-FTD 組未誘發(fā)顯著的N400 成分，僅在S12 條件下觀察到較小的N400 成分，其他3 種刺激條件下均未觀察到。SZ-FTD 組的N400 波幅與HC 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），其他組別之間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。語義也具有主效應(yīng)（F=8.767，P=0.004），語義錯(cuò)誤條件下的N400 波幅大于語義正確條件下的N400 波幅。組內(nèi)語義、句法、區(qū)域3 個(gè)因素之間未發(fā)現(xiàn)顯著交互作用。區(qū)域具有主效應(yīng)（F=8.756，P=0.001），Pz 導(dǎo)聯(lián)處N400 波幅最大，提示N400 主要分布在Pz。

2.3.2 N400 潛伏期 由于N400 成分在Pz 導(dǎo)聯(lián)處最為顯著，因此潛伏期分析選取頂區(qū)導(dǎo)聯(lián)。結(jié)果顯示，語義具有顯著主效應(yīng)（F=38.055，P=0.000），語義錯(cuò)誤條件下的N400 潛伏期大于語義正確條件下的潛伏期。

語義與組別之間（F=2.937，P=0.037）、句法與組別之間（F=3.244，P=0.025）、語義與句法之間（F=8.503，P=0.004）具有顯著的交互作用。進(jìn)一步分析語義與組別的交互作用后發(fā)現(xiàn)：語義正確時(shí)，SZ-FTD 組N400 潛伏期大于HC 組和GHR 組，其他組別之間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；語義錯(cuò)誤時(shí)，4 組的N400 潛伏期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。固定組別因素時(shí)，GHR 組及HC 組的N400 潛伏期在語義正確和語義錯(cuò)誤條件下差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。而在SZ-FTD 組和SZ-nFTD 組中這2種條件下N400 潛伏期的差異消失。分析語義與句法的交互作用發(fā)現(xiàn)，當(dāng)語義正確時(shí)，句法錯(cuò)誤時(shí)的N400 潛伏期大于句法正確時(shí)的N400 潛伏期（P=0.003）；而語義錯(cuò)誤時(shí)，句法正確和句法錯(cuò)誤時(shí)的N400 潛伏期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。

2.4 P600 波幅和潛伏期

2.4.1 P600 波幅 4 組被試的P600 波幅分析結(jié)果顯示，句法（F=15.079，P=0.000）及區(qū)域（F=6.134，P=0.006）有顯著主效應(yīng)，組別無顯著主效應(yīng)。事后檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)句法錯(cuò)誤條件相對(duì)于句法正確條件誘發(fā)了更大的P600 波幅，在前額區(qū)導(dǎo)聯(lián)處的P600 波幅最大。

句法和語義之間存在顯著的交互作用（F=20.517，P=0.000），組別、語義和句法三者之間也存在顯著的交互作用（F=3.350，P=0.022）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在SZ 患者中，無論語義正確與否，句法正確和句法錯(cuò)誤的P600波幅差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在HC 組中，無論語義正確與否，句法錯(cuò)誤時(shí)的P600 波幅均大于句法正確時(shí)的P600波幅（語義正確，P=0.049；語義錯(cuò)誤，P=0.000）。在SZ-FTD 患者組中，無論句法正確與否，均未觀察到語義正確和語義錯(cuò)誤條件下的P600 波幅差異；而在SZ-nFTD組、GHR 組和HC 組中，句法正確時(shí)，語義正確條件時(shí)的P600 波幅大于語義錯(cuò)誤條件時(shí)（P=0.046，P=0.000，P=0.028）；句法錯(cuò)誤時(shí)，語義正確和語義錯(cuò)誤時(shí)P600 波幅的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。S11 條件下觀察到GHR 組P600波幅大于HC 組（P=0.044），其他刺激條件下各組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.2 P600 潛伏期 P600 波幅在Fz 導(dǎo)聯(lián)處最大，故選取Fz 分析P600 潛伏期。結(jié)果顯示，語義具有顯著的主效應(yīng)（F=23.689，P=0.000），語義錯(cuò)誤時(shí)的P600 潛伏期大于語義正確時(shí)。語義和句法兩因素之間也存在顯著的交互作用（F=8.554，P=0.004）。P600 潛伏期組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)SZ 患者對(duì)句子的反應(yīng)正確率明顯下降，N400 波幅顯著低于HC，提示SZ 患者的語義加工的神經(jīng)活動(dòng)異常，對(duì)上下文語義不符的語義加工不敏感，與已有研究結(jié)果一致[17-18]。我們的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SZ-FTD 組患者只在S12 條件下誘發(fā)極小的N400 成分，其他情況下未誘發(fā)顯著的N400 成分，N400 波幅與HC 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明SZ-FTD 患者語義加工的損害程度更為嚴(yán)重[19]。N400 成分潛伏期存在組別和語義的交互作用，GHR 組及HC 組語義錯(cuò)誤時(shí)的潛伏期長于語義正確時(shí)，而2 組SZ 患者語義正確或錯(cuò)誤誘發(fā)的N400 潛伏期無差異，提示SZ 患者的語義啟動(dòng)效應(yīng)減弱，可能與SZ 的語義加工網(wǎng)絡(luò)異常有關(guān)[20]。當(dāng)語義正確時(shí)，SZ-FTD 患者組N400潛伏期顯著大于HC 組和GHR 組，2 組SZ 患者之間潛伏期沒有差異；當(dāng)語義錯(cuò)誤時(shí)，4 組被試的N400 潛伏期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步提示伴FTD 的SZ 患者的語義加工能力受損不僅體現(xiàn)在對(duì)語義錯(cuò)誤的敏感度下降，還伴隨著對(duì)于正確語義的理解能力降低。

P600 成分反映的句法加工結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HC 組由S14 誘發(fā)的P600 波幅最大，S13 誘發(fā)的P600 波幅次之，S12 和S11 誘發(fā)的P600 波幅均較小。GHR 組與HC 組表現(xiàn)類似，表明GHR 的語言加工處理功能完好。SZ-nFTD 與SZFTD 組表現(xiàn)相似，2 組的P600 波幅在4 種刺激條件下相近。既往研究[21-22]認(rèn)為SZ 患者句法加工功能受損，P600波幅相對(duì)HC 顯著降低，但與我們的結(jié)果略有不同，可能與不同的任務(wù)類型有關(guān)。盡管總體看來4 組的P600 波幅差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分析我們發(fā)現(xiàn)了語義、句法和組別三者之間存在的顯著交互作用：無論語義正確與否，HC 組句法錯(cuò)誤時(shí)的P600 波幅大于句法正確時(shí)，在2組SZ 患者中，句法正確和句法錯(cuò)誤的P600 波幅差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這表明SZ 患者句法處理也存在異常，對(duì)于句法錯(cuò)誤不敏感，這一結(jié)論也已得到了多數(shù)研究的證實(shí)[23-24]。 固定組別因素發(fā)現(xiàn)，在SZ-FTD 組中，無論句法正確與否，均未觀察到語義正確和語義錯(cuò)誤條件下的P600 波幅差異；而在其他3 組中，句法正確時(shí)，語義正確條件大于語義錯(cuò)誤條件下的P600 波幅；句法錯(cuò)誤時(shí)，語義正確和語義錯(cuò)誤P600 波幅的差異消失。既往研究[25-27]認(rèn)為語義錯(cuò)誤也會(huì)誘發(fā)P600 成分，因此語義錯(cuò)誤時(shí)的P600 波幅大于語義正確時(shí)的P600 波幅；這可能是因?yàn)樗褂玫木渥尤蝿?wù)不同所致，既往研究中單獨(dú)分析語義正確或錯(cuò)誤時(shí)的P600，未對(duì)語義和句法不同條件的組合進(jìn)行聯(lián)合分析。而在本研究中，分析N400 波幅時(shí)我們發(fā)現(xiàn)語義錯(cuò)誤時(shí)SZFTD 組只誘發(fā)了較小的N400 波幅，而其他3 組誘發(fā)的負(fù)性N400 波幅相對(duì)較大，這使得潛伏期較早的N400 成分變化會(huì)對(duì)潛伏期較晚的P600 成分造成影響。SZ-FTD 患者在語義錯(cuò)誤時(shí)未誘發(fā)顯著的N400 成分，因此對(duì)后續(xù)的P600 波形無顯著作用，因此出現(xiàn)了語義錯(cuò)誤時(shí)P600 波幅大于語義正確時(shí)的情況；而其他3 組語義錯(cuò)誤時(shí)誘發(fā)了顯著的N400 活動(dòng)，影響了后續(xù)的P600 活動(dòng)，因此出現(xiàn)語義正確時(shí)P600 波幅大于語義錯(cuò)誤的情況。上述語義、句法和組別的交互作用提示SZ-FTD 患者在語義加工水平和句法加工水平均存在異常。

綜上，本研究應(yīng)用了高時(shí)間分辨率的ERP 技術(shù)，同時(shí)研究反映語義加工的N400 成分和反映句法加工的P600成分活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)SZ 患者語義加工的神經(jīng)活動(dòng)異常，且伴FTD 癥狀的SZ 患者更為嚴(yán)重，在語義和句法2 個(gè)水平加工均存在異常。這提示我們或許在FTD 出現(xiàn)之前SZ 患者的電生理指標(biāo)已經(jīng)出現(xiàn)了異常；如果能早期檢測發(fā)現(xiàn)，及時(shí)用藥，或許能夠盡早預(yù)防FTD 癥狀的出現(xiàn)，對(duì)于治療和預(yù)后有一定指導(dǎo)意義。本研究為橫斷面研究，納入的患者已接受抗精神病藥物治療，藥物可能對(duì)研究結(jié)果造成影響；橫斷面研究也未對(duì)用藥前后進(jìn)行縱向?qū)Ρ?，這是本研究的不足之處。本研究通過采用ERP 技術(shù)為SZ 患者語言加工異常的神經(jīng)機(jī)制提供了客觀、敏感的電生理指標(biāo)，未來進(jìn)一步采用縱向隨訪研究探索患者接受抗精神病藥物治療前后的比較，并對(duì)ERP 成分異常所對(duì)應(yīng)的具體神經(jīng)通路的改變進(jìn)行更深入的研究，可能將為闡明SZ 患者語言加工異常的生理學(xué)機(jī)制提供更充分的證據(jù)。

參·考·文·獻(xiàn)

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