全球新型冠狀病毒肺炎臨床研究注冊(cè)信息的分析與思考

渠田田 ，馮鐵男 ，姜嘉媛 ，張 帆 ，錢(qián)碧云

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院虹橋國(guó)際醫(yī)學(xué)研究院，上海 200050；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心，上海 200025

2020 年2 月28 日，世 界 衛(wèi) 生 組 織（World Health Organization，WHO）將新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）全球風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別提升為最高級(jí)別“非常高”。3 月11 日，WHO 總干事譚德塞宣布當(dāng)前COVID-19 疫情可被稱為全球大流行。在此疫情暴發(fā)期間，針對(duì)新型冠狀病毒SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）的臨床研究大規(guī)模展開(kāi)，其不僅能夠?yàn)榧膊〉目焖俣行У暮Y查、診斷、治療與改善預(yù)后尋找方法，同時(shí)也將為健康群眾預(yù)防感染、減輕由疫情帶來(lái)的心理創(chuàng)傷提供幫助。截至2020 年3 月16 日，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心與ClinicalTrials 官方網(wǎng)站（官網(wǎng)）共檢索到COVID-19 相關(guān)研究400 項(xiàng)。

目前，已有研究[1-3]針對(duì)國(guó)內(nèi)外COVID-19 臨床試驗(yàn)的注冊(cè)信息進(jìn)行總結(jié)，從研究類(lèi)型、研究分布、干預(yù)方案等方面分類(lèi)描述，尤其在中醫(yī)藥防治研究的注冊(cè)信息方面給予了更多關(guān)注，但多偏重于注冊(cè)信息的整理歸納，缺少對(duì)研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性及可行性評(píng)估。針對(duì)研究者發(fā)起的臨床研究（investigator initiated trial，IIT）項(xiàng)目的規(guī)范化實(shí)施，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心已探索出了一套評(píng)估指標(biāo)及流程[4]，并總結(jié)了干細(xì)胞非注冊(cè)臨床研究的質(zhì)量把控要素[5]，為IIT 的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。基于此，本研究在整理400 項(xiàng)COVID-19 臨床研究的注冊(cè)信息過(guò)程中，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行報(bào)道和分析，以期為后續(xù)科學(xué)合理、高效規(guī)范地開(kāi)展臨床研究提供借鑒，也為如何規(guī)范我國(guó)的臨床研究注冊(cè)提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究選取“COVID-19”“2019-nCoV”“SARS-CoV-2”“WHCV”“NCP”“SARI”關(guān)鍵詞，于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心與ClinicalTrials 官網(wǎng)進(jìn)行檢索，收集COVID-19 相關(guān)臨床研究。

1.2 研究方法

本研究選取注冊(cè)信息中的如下注冊(cè)特征進(jìn)行分析討論，包括倫理狀況、入組人數(shù)、預(yù)計(jì)用時(shí)、分組數(shù)量、介入方式、研究終點(diǎn)類(lèi)型、撤銷(xiāo)情況及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），還就注冊(cè)研究的分期、注冊(cè)類(lèi)型、分布省份與入組患者病情等進(jìn)行收集整理。

在倫理狀況中，未通過(guò)倫理審查的情況包括未上傳倫理批件、其他未通過(guò)情況。入組人數(shù)分為＞1 000 例及≤1 000 例，前者可被初步認(rèn)為存在受試者入組障礙，且樣本量的計(jì)算依據(jù)存疑。預(yù)計(jì)用時(shí)分為≥6 個(gè)月及＜6 個(gè)月，臨床研究預(yù)計(jì)開(kāi)始或結(jié)束的時(shí)間只填寫(xiě)到月份的則按當(dāng)月1 日進(jìn)行估算。分組數(shù)量方面，單臂研究與未進(jìn)行干預(yù)的觀察性研究均視為1 組，分組數(shù)量超過(guò)4 組的建議從研究設(shè)計(jì)方面對(duì)分組盡量精簡(jiǎn)。撤銷(xiāo)情況方面，在注冊(cè)信息中顯示為“研究者撤銷(xiāo)”，包括受試者入組數(shù)量不足、未注明具體撤銷(xiāo)原因。注冊(cè)研究分期分為Ⅰ期、Ⅱ期、 Ⅲ期、Ⅳ期與其他，其中Ⅰ/Ⅱ期研究歸類(lèi)為Ⅱ期研究，Ⅱ/Ⅲ期研究歸類(lèi)為Ⅲ期研究，預(yù)試驗(yàn)、回顧性研究與分期不明的歸類(lèi)為其他。注冊(cè)類(lèi)型包括企業(yè)主導(dǎo)發(fā)起的臨床研究（industry sponsored trial，IST）和IIT。

本研究將涉及的介入方式歸類(lèi)為以下幾種：①化學(xué)藥物介入（以下簡(jiǎn)稱化藥），包括瑞德西韋、阿茲夫定片等未上市西藥，法匹拉韋、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹片等抗流感、抗艾滋病及抗瘧等已上市西藥，疫苗以及免疫細(xì)胞、干擾素等生物制品。②中藥介入（以下簡(jiǎn)稱中藥），包括中藥方劑、中藥提取物制劑、中成藥、中西醫(yī)結(jié)合治療與中醫(yī)辨證論治思想指導(dǎo)下的用藥。③血漿治療介入（以下簡(jiǎn)稱血漿），即COVID-19 康復(fù)者血漿制品。④干細(xì)胞治療介入（以下簡(jiǎn)稱干細(xì)胞），即以間充質(zhì)干細(xì)胞單用或聯(lián)合其他治療方法為主。⑤心理干預(yù)介入，包括心理疏導(dǎo)、人文關(guān)懷、健康宣教等。⑥行為干預(yù)介入，包括體育運(yùn)動(dòng)、八段錦、艾灸、針灸、推拿、導(dǎo)引、氣功等。⑦ 醫(yī)療器械介入（以下簡(jiǎn)稱醫(yī)療器械），包括百希瑞（oXiris 膜）、CS（Cytosorb）吸附、經(jīng)鼻高流量吸氧、人工肺、體外膜氧合、氫氧氣霧化機(jī)、高流量輔助可視軟鏡氣管插管等的使用。⑧診斷介入（以下簡(jiǎn)稱診斷），包括COVID-19 患者核酸的快速篩檢、確診及其效果評(píng)判，CT、超聲等技術(shù)對(duì)患者的診斷或預(yù)后預(yù)測(cè)。⑨純觀察性研究（以下簡(jiǎn)稱觀察），即未進(jìn)行干預(yù)如流行病調(diào)查研究。

對(duì)于研究終點(diǎn)類(lèi)型，本研究以核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間及轉(zhuǎn)陰率、肺部CT 陰影減退、重癥（重型或危重型）轉(zhuǎn)化率、SARS-CoV-2 抗體水平、住院時(shí)長(zhǎng)等歸類(lèi)為治愈；體溫恢復(fù)正常、退熱時(shí)間、咳嗽等呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)、血氧飽和度趨于正常、炎癥指標(biāo)趨于正常、中醫(yī)病證癥狀減退、臨床癥狀改善率、肺功能評(píng)分好轉(zhuǎn)、臨床改善時(shí)間、吸氧次數(shù)下降、28 d 內(nèi)無(wú)通氣支持等歸類(lèi)為康復(fù)；當(dāng)研究終點(diǎn)類(lèi)型依據(jù)量表如匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、焦慮抑郁評(píng)分、抑郁自評(píng)量表、焦慮自評(píng)量表、阿森斯失眠量表等的測(cè)評(píng)結(jié)果時(shí)，干預(yù)方式為心理干預(yù)的研究，其研究終點(diǎn)歸類(lèi)為心理；而無(wú)干預(yù)、純觀察性質(zhì)的研究，則歸類(lèi)為其他。

通過(guò)閱讀入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，將入組患者分為輕中癥患者、重癥患者與其他人群。其中，其他人群包括健康人、醫(yī)護(hù)人員及已康復(fù)患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS 22.0 軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料以頻數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床研究的注冊(cè)特征總體情況分析

通過(guò)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、ClinicalTrials 官網(wǎng)進(jìn)行檢索，在刪除了重復(fù)注冊(cè)號(hào)的研究后，本研究共計(jì)收集400 項(xiàng)注冊(cè)臨床研究；其中，328 項(xiàng)來(lái)自中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)，72 項(xiàng)來(lái)自ClinicalTrials 官網(wǎng)。對(duì)該400 項(xiàng)臨床研究的12 個(gè)注冊(cè)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果（表1、圖1） 顯示：①入組人數(shù)方面，共有14 項(xiàng)研究的預(yù)計(jì)招募人數(shù)＞1 000 例，占研究總量的3.5%。②預(yù)計(jì)用時(shí)方面，除21 項(xiàng)未填寫(xiě)預(yù)計(jì)結(jié)束日期的研究外，共有189 項(xiàng)研究預(yù)計(jì)用時(shí)≥6 個(gè)月，占比47.3%。③僅有15 項(xiàng)研究為IST。④在中國(guó)相關(guān)臨床研究的開(kāi)展主要分布在疫情最為嚴(yán)重的湖北地區(qū)（共109 項(xiàng)），占研究總量的27.3%，且在北京市、上海市、廣東省、浙江省與四川省的研究也較多；同時(shí)從各省份研究的分布情況發(fā)現(xiàn)，研究主要集中在我國(guó)東部經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的地區(qū)。而在國(guó)外，開(kāi)展相關(guān)臨床研究的數(shù)量較少，僅分布在美國(guó)（5 項(xiàng)）、法國(guó)（3 項(xiàng)）和加拿大（1 項(xiàng)）等國(guó)家。

表1 400 項(xiàng)臨床研究的注冊(cè)特征統(tǒng)計(jì)分析Tab 1 Statistic analysis of registration characteristics of the 400 clinical research

圖1 中國(guó)各省市COVID-19 研究的分布情況Fig 1 Distribution of COVID-19 studies in China's provinces and cities

2.2 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心與ClinicalTrials 官網(wǎng)中臨床研究注冊(cè)特征比較分析

隨后，本研究從倫理狀況、入組人數(shù)、預(yù)計(jì)用時(shí)、分組數(shù)量、撤銷(xiāo)情況與研究分期共6 個(gè)特征角度對(duì)來(lái)自中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心與ClinicalTrials 官網(wǎng)注冊(cè)的400 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果（表2）顯示與ClinicalTrials 官網(wǎng)相比，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)登記的臨床研究中，其未通過(guò)倫理審核、進(jìn)行撤銷(xiāo)及研究分期不明的情況更多且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000），而其入組人數(shù)、預(yù)計(jì)用時(shí)與分組數(shù)量3 個(gè)特征間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心與ClinicalTrials 官網(wǎng)中臨床研究注冊(cè)特征比較Tab 2 Comparison of registration characteristics of clinical research between Chinese Clinical Trial Registry and ClinicalTrials official website

3 討論

本研究共收集400 項(xiàng)注冊(cè)臨床研究，其中IIT 的數(shù)量遠(yuǎn)超過(guò)了IST。在缺乏針對(duì)SARS-CoV-2 感染的特異性治療藥物的情況下，IIT 在探索診斷、治療方法等方面將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。目前，大量SARS-CoV-2 相關(guān)的臨床研究競(jìng)相開(kāi)展，逐漸引發(fā)了我們對(duì)研究質(zhì)量、研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性與合理性等問(wèn)題的關(guān)注。

2020 年3 月20 日，Gautret 等[6]發(fā)現(xiàn)硫酸羥氯喹對(duì)COVID-2019 患者有較顯著的療效，但該研究為小樣本非隨機(jī)對(duì)照研究，尚需擴(kuò)大規(guī)模的RCT 研究加以證實(shí)。Cao 等[7]在線發(fā)表了中國(guó)團(tuán)隊(duì)使用洛匹那韋/利托那韋治療重癥COVID-19 的前瞻性RCT 臨床研究，結(jié)果顯示并未觀察到重癥患者從中獲益。這些結(jié)果均表明，目前的COVID-19 臨床研究產(chǎn)出很低，且臨床效果較好的研究證據(jù)等級(jí)不高。本研究對(duì)比了中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心與ClinicalTrials 官網(wǎng)臨床研究的注冊(cè)特征，結(jié)果顯示在倫理狀況、撤銷(xiāo)情況方面，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的研究存在更多問(wèn)題，提示研究者需加強(qiáng)倫理論證意識(shí)。對(duì)于招募人數(shù)＞1 000 例、預(yù)計(jì)用時(shí)≥6 個(gè)月的研究，其設(shè)計(jì)的合理性問(wèn)題在沒(méi)有結(jié)合干預(yù)方式、研究方法學(xué)特征等條件下不便一概而論。但在疫情特殊背景下，研究速度應(yīng)被作為方法學(xué)設(shè)計(jì)的一項(xiàng)重要考量，在研究頂層設(shè)計(jì)規(guī)劃時(shí)應(yīng)該予以考慮。此外，分組數(shù)量過(guò)多會(huì)增加統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的比較次數(shù)，導(dǎo)致總體一類(lèi)錯(cuò)誤α 膨脹，可增加假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率；且從執(zhí)行角度發(fā)現(xiàn)，其還易導(dǎo)致組內(nèi)研究對(duì)象的數(shù)量不足，造成入組困難。本研究的結(jié)果顯示，分組數(shù)量在2 個(gè)官網(wǎng)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而針對(duì)入組人數(shù)方面，需查閱相關(guān)文獻(xiàn)或通過(guò)已有的初期研究獲得數(shù)據(jù)支持，并綜合考慮醫(yī)院患者的分布情況、經(jīng)費(fèi)及實(shí)施可行性等多方面因素進(jìn)行設(shè)置。繼而在疫情背景下，應(yīng)設(shè)置合適體量的樣本量，否則將會(huì)造成入組困難從而延誤研究。同時(shí)針對(duì)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型方面（如RCT 研究），建議與研究目的相結(jié)合，選擇最為合適的研究類(lèi)型，不盲目追求 設(shè)計(jì)RCT。

在注冊(cè)信息填寫(xiě)的介入方式中存在模糊不清的概括式描述，例如中醫(yī)辨證論治、中藥、中藥預(yù)防湯劑、中西醫(yī)結(jié)合、中藥治療+西醫(yī)治療、西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療、當(dāng)前抗病毒治療等。不準(zhǔn)確的表述提示其或缺乏條目清晰、操作性強(qiáng)、可重復(fù)的高質(zhì)量研究方案的支撐。尤其對(duì)多中心臨床研究，表述無(wú)歧義、操作唯一且易理解的研究方案至關(guān)重要。因此在此疫情的大環(huán)境下，多中心研究者多次開(kāi)會(huì)商討、充分理解研究操作的時(shí)間與機(jī)會(huì)相對(duì)缺乏，從而可能會(huì)降低研究的可重復(fù)性與可信度。此外，干預(yù)手段多元化交織，例如采用常規(guī)中西醫(yī)結(jié)合治療聯(lián)合心理干預(yù)治療等，不僅可重復(fù)性極差，還難以設(shè)置對(duì)照組，從而影響研究頂層設(shè)計(jì)的科學(xué)性。

研究終點(diǎn)是臨床研究至關(guān)重要的數(shù)據(jù)之一，不同的研究終點(diǎn)需要不同的樣本量方可達(dá)到期望的檢驗(yàn)效能。本研究收集的400 項(xiàng)臨床研究的注冊(cè)信息中主要終點(diǎn)存在一些問(wèn)題：①設(shè)置為“臨床檢測(cè)指標(biāo)”“所有可獲得的臨床檢查指標(biāo)”等，此類(lèi)設(shè)置終點(diǎn)不明確，或主要終點(diǎn)指標(biāo)數(shù)量龐大（多達(dá)13 個(gè)）。②設(shè)置為“臨床改善時(shí)間”，但未定義臨床改善的具體細(xì)節(jié)，難以操作與重復(fù)。③設(shè)置為“住院時(shí)長(zhǎng)”，可初步理解為“患者住院時(shí)間越短，則治療方法效果越好”，但此類(lèi)終點(diǎn)未明確是否包含死亡病例，如死亡病例也歸為住院結(jié)束，會(huì)造成“死亡越快治療方法越好”的不合理結(jié)果。④有注冊(cè)Ⅳ期研究為已上市藥物擴(kuò)大適應(yīng)證，但在未考慮與標(biāo)準(zhǔn)治療的療效對(duì)比、或不能確保本身療效的前提下，使用不良反應(yīng)發(fā)生率類(lèi)為主要終點(diǎn)指標(biāo)不夠科學(xué)。⑤RCT 研究無(wú)主要終點(diǎn)指標(biāo)，而缺乏主要終點(diǎn)指標(biāo)則無(wú)法計(jì)算所需樣本量。

研究的入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)決定了受試者群體。本研究發(fā)現(xiàn)，在閱讀入排標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷受試者病情時(shí)，存在入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的撰寫(xiě)與研究題目不一致或表述不清晰的問(wèn)題。例如，研究題目為重癥及危重癥COVID-19 患者的某治療，但入選標(biāo)準(zhǔn)并未設(shè)置重癥及危重癥篩選條目；再如，排除標(biāo)準(zhǔn)為輕癥、重癥及危重癥COVID-19 患者，但未對(duì)輕癥、重癥及危重癥做出具體的判斷規(guī)定。這些問(wèn)題均會(huì)造成不同中心、不同研究者的入組篩選偏差。

本研究通過(guò)收集國(guó)際通用的兩大臨床研究注冊(cè)官網(wǎng)的400 項(xiàng)臨床研究的注冊(cè)特征信息，分析研究設(shè)計(jì)存在的不足，并對(duì)其介入方式與研究終點(diǎn)進(jìn)行宏觀歸類(lèi)。但由于對(duì)注冊(cè)特征選取的局限性，使得無(wú)法對(duì)其進(jìn)行更加深入及細(xì)致的分析，因此后續(xù)我們還將針對(duì)某些具體的介入方式結(jié)合其研究終點(diǎn)再做探討。此次研究或可為后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)與注冊(cè)提供借鑒，同時(shí)提示研究者需注重方法學(xué)把控與倫理論證，提高注冊(cè)信息的規(guī)范性及完整性，從頂層設(shè)計(jì)提升研究質(zhì)量，節(jié)約有限的病例 資源。

赫爾辛基宣言規(guī)定，在第一個(gè)受試者入組前，每個(gè)臨床試驗(yàn)都必須在可公開(kāi)訪問(wèn)的數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站中注冊(cè)。臨床研究注冊(cè)是臨床研究透明化的組成部分，可減少發(fā)表偏倚與選擇性報(bào)告，對(duì)于共享研究設(shè)計(jì)與進(jìn)展等非常重要[8]。因此，注冊(cè)信息可以簡(jiǎn)潔但須清晰，能夠準(zhǔn)確表達(dá)研究方法學(xué)的設(shè)計(jì)思路。臨床研究屬于高投入研究，較好的研究結(jié)果是制定或改變?cè)\療指南的第一手證據(jù)[9]。如果缺乏專(zhuān)業(yè)方法學(xué)評(píng)估而盲目開(kāi)展，則會(huì)增加浪費(fèi)病例資源、科研資金以及醫(yī)護(hù)人員研究精力的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，就注冊(cè)平臺(tái)而言，建議將專(zhuān)業(yè)的項(xiàng)目審核流程嵌入其中，從而在研究正式開(kāi)展前即可對(duì)研究設(shè)計(jì)質(zhì)量進(jìn)行把控，以提升臨床研究水平，真正讓患者獲益。

參·考·文·獻(xiàn)

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