體檢人群胃黏膜腸化生的篩查及其相關(guān)危險(xiǎn)因素評(píng)估

于 艷，李 紅

解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 健康管理研究院，北京 100853

胃癌居2018年全球新發(fā)惡性腫瘤發(fā)病率的第5位，而東亞是全球胃癌發(fā)病率最高地區(qū)[1-2]。伴隨著老齡化人口的快速增加，我國(guó)的胃癌疾病負(fù)擔(dān)還將繼續(xù)上升[3-4]。胃癌的發(fā)生是人口因素、感染因素、遺傳因素、環(huán)境因素及生活飲食因素等相互作用的結(jié)果[5-8]。從非萎縮性胃炎，到萎縮性胃炎和腸化生(intestinal metaplasia，IM)，再到不典型增生的連續(xù)進(jìn)展，通常被認(rèn)為是胃癌的常規(guī)進(jìn)展過程[9-10]，在早期或癌前階段進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于降低胃癌發(fā)病率有著重要的公共衛(wèi)生學(xué)意義[11-12]。我國(guó)于2017年發(fā)布了中國(guó)早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見(草案)，建立了新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)分值將胃癌篩查目標(biāo)人群分為低危人群、中危人群和高危人群[13]。本研究利用解放軍總醫(yī)院健康體檢人群數(shù)據(jù)，通過受試者血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)、 胃 泌 素 -17(gastrin-17，G-17)及幽門螺桿菌(helicobactor pylori，Hp)的檢測(cè)，評(píng)價(jià)新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)在篩查胃黏膜腸化生中的應(yīng)用價(jià)值，并結(jié)合生活方式調(diào)查，綜合分析腸化生的影響因素。

資料與方法

1 資料 收集2016年5月- 2018年5月在解放軍總醫(yī)院進(jìn)行健康體檢，接受胃鏡檢查并取活組織病理檢查者195例。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)有明確上消化道良、惡性疾病診治及手術(shù)史(如消化性潰瘍、食管癌、胃癌等)；2)胃鏡檢查前2個(gè)月服用抑酸劑、胃鏡檢查前1個(gè)月服用抗生素、胃黏膜保護(hù)劑、糖皮質(zhì)激素、非甾體類藥物；3)有中重度心、肝、腎功能異常；4)因其他腫瘤行放化療。

2 胃鏡檢查 受檢者均行胃鏡檢查，內(nèi)鏡型號(hào)為日本富士膠片公司經(jīng)鼻內(nèi)鏡EG-580NW2，檢查由兩名消化內(nèi)科醫(yī)生完成，診斷參照2014年《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見》[14]。于胃竇、胃體、胃角各取1塊活檢，于病變處至少取1塊以上活檢組織，經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，5μm切片，HE染色。病理診斷由兩名病理醫(yī)師背靠背做出，參照2017年《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見》[15]。

3 血清學(xué)檢測(cè) 抽取所有受檢者空腹肘靜脈血4 ml，分離血清后于-70℃冰箱貯存?zhèn)錂z測(cè)，ELISA法測(cè)定PGⅠ、PGⅡ及G-17，并計(jì)算PGⅠ與PGⅡ的比值(pepsinogen ratio，PGR)，試劑盒由中芬合資必歐涵生物技術(shù)有限公司提供。

4 幽門螺桿菌檢測(cè) 采用13C尿素呼吸試驗(yàn)進(jìn)行Hp定性檢測(cè)，受檢者空腹吹滿第一個(gè)氣袋后口服13C標(biāo)記液，30 min后吹滿第二個(gè)氣袋，結(jié)果以≥4為陽性，＜4為陰性，試劑由北京勃然制藥有限公司提供。

5 評(píng)分方法 采用新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分并劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：納入性別、年齡、PGR、G-17及Hp 5個(gè)變量，分別賦予相應(yīng)分值，總分23分，0 ～ 11分為低危人群，推薦每3年行1次胃鏡檢查；12 ～ 16分為中危人群，建議每2年行1次胃鏡檢查；17 ～ 23分為高危人群，建議每年行1次胃鏡檢查[13]。見表1。

表1 新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)Tab. 1 New gastric cancer screening scoring system

6 生活方式問卷調(diào)查 通過現(xiàn)場(chǎng)問卷收集研究對(duì)象生活方式（吸煙、飲酒、高鹽飲食、辛辣飲食、燙食、果蔬攝入等），判定吸煙的標(biāo)準(zhǔn)為目前正在吸煙或戒煙不足1年[16]，飲酒判定標(biāo)準(zhǔn)為過去1個(gè)月存在飲酒行為[17]。本研究現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查均由統(tǒng)一培訓(xùn)合格的調(diào)查員完成。

7 分組及分析指標(biāo) 依據(jù)胃鏡檢查及病理診斷將研究對(duì)象分為非萎縮性胃炎組（正常對(duì)照組）和腸化生組，比較兩組年齡、性別、血清學(xué)指標(biāo)、幽門螺桿菌感染率、評(píng)分；比較兩組生活方式差異，分析腸化生危險(xiǎn)因素。根據(jù)新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，比較不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)腸化發(fā)生率的差異。

8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。滿足正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。不滿足正態(tài)分布以中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率檢驗(yàn)。影響因素分析采用多元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般情況及評(píng)分比較 195例中，腸化生組33例，其中男18例，女15例，平均年齡(54.8±8.9)歲；對(duì)照組162例，其中男88例，女74例，平均年齡(49.9±12.2)歲。腸化生組年齡大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；PGⅠ及PGR均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；G-17高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；PGⅡ高于對(duì)照組，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；參照新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)，腸化生組評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2 三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組腸化生發(fā)生率的比較 依據(jù)新型胃癌篩查系統(tǒng)，將所有研究對(duì)象劃分胃癌風(fēng)險(xiǎn)分層，高危組腸化生發(fā)生率為33.3%、中危組為31.7%，二者均高于低危組的6.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；高危組與中危組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

3 生活方式調(diào)查 與對(duì)照組相比，腸化生組的辛辣飲食、吸煙、飲酒比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

4 腸化生相關(guān)生活方式影響因素logistic回歸分析將表4中P＜0.1的因素納入多因素logistic回歸分析。回歸模型顯示：辛辣飲食OR值為3.331(95%CI：1.293 ～ 8.584)，吸煙OR值為 3.490(95%CI：1.491 ～ 8.169)，二者是腸化生的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)；咖啡OR值為 0.312(95%CI：0.120 ～ 0.810)，是腸化生的保護(hù)因素(P＜0.05)；飲酒、高鹽飲食與腸化生的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

討 論

本研究綜合分析了胃黏膜腸化生的影響因素—血清胃特異標(biāo)志物、幽門螺桿菌和生活方式。研究發(fā)現(xiàn)，依據(jù)新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)，腸化生組評(píng)分高于對(duì)照組，胃癌高危人群組和中危人群組腸化生發(fā)生率高于低危人群組。吸煙和辛辣食物是胃黏膜腸化生的危險(xiǎn)因素。

表2 兩組人群臨床資料比較Tab. 2 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表3 三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組腸化生發(fā)生率Tab.3 Incidence rate of intestinal metaplasia among the three risk groups

表4 生活方式調(diào)查信息 (n, %)Tab.4 Lifestyle survey information (n, %)

表5 腸化生的生活方式影響因素logistic回歸分析Tab. 5 Logistic regression analysis of in fl uence of lifestyle factors on intestinal metaplasia

人體胃蛋白酶原(分為PGⅠ和PGⅡ)是胃蛋白酶的失活前體酶，起源于胃黏膜，PGⅠ由胃底和胃體的主細(xì)胞分泌，PGⅡ由胃竇的幽門腺和十二指腸近端的布倫納腺分泌，PGⅠ和PGⅡ被分泌到胃腔，只有1%的胃蛋白酶原分泌到循環(huán)血液中[18]。當(dāng)胃黏膜發(fā)生萎縮、腸化及癌變時(shí)，可導(dǎo)致血清PGⅠ降低，而PGⅡ輕度升高或無明顯變化[19]。有研究顯示，以PGⅠ≤70 ng/ml且PGⅠ/PGⅡ≤3.0定義為陽性，檢測(cè)胃癌的敏感度為59.0%，特異性73.0%[20]。胃泌素是一種肽類激素，通過血液循環(huán)影響胃壁細(xì)胞，刺激胃酸分泌。有研究表明，血清G-17水平升高可提示存在胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。Hp感染能誘發(fā)胃黏膜炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胃黏膜上皮細(xì)胞再生，從而引起胃癌前病變發(fā)生[22]。

日本在近年來優(yōu)化篩查方案，ABC法將PGⅠ≤70 μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤3設(shè)為臨界值，進(jìn)行胃癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：A級(jí)，PG(-)Hp(-)患者可不行內(nèi)鏡檢查；B級(jí)，PG(-)Hp(+)患者至少每3年行1次內(nèi)鏡檢查；C級(jí)，PG(+)Hp(+)患者至少每2年行1次內(nèi)鏡檢查；D級(jí)，PG(+)Hp(-)患者應(yīng)每年行1次內(nèi)鏡檢查[23]。

2017年底，中國(guó)早期胃癌篩查流程建立新的胃癌評(píng)分系統(tǒng)，其納入的變量分值來源基于近15 000例胃癌風(fēng)險(xiǎn)人群的研究結(jié)果[13]。本研究中，兩組間性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為樣本量不足，以及以腸化生為預(yù)測(cè)結(jié)局，統(tǒng)計(jì)效能下降所致。腸化生組年齡大于對(duì)照組，提示年齡的增長(zhǎng)對(duì)腸化生有一定促進(jìn)。腸化生組的PGR為3.67(2.93，5.97)，低于對(duì)照組的6.13(4.33，10.90)，提示PGR降低反映胃黏膜腸化生，腸化生組PGR值接近評(píng)分系統(tǒng)中的3.89；腸化生組G-17為8.00 pmol/L(5.00 pmol/L，15.50 pmol/L)，高于對(duì)照組的5.50 pmol/L(2.80 pmol/L，9.60 pmol/L)，提示胃黏膜腸化生過程中，血清胃泌素-17呈升高趨勢(shì)；腸化生組Hp感染率為94.1%，明顯高于對(duì)照組的42.1%，但本研究所采用Hp檢測(cè)方法為13C呼氣試驗(yàn)，有別于評(píng)分系統(tǒng)中的抗體檢測(cè)，在無Hp現(xiàn)癥感染者中，檢測(cè)結(jié)果有所差異?？傇u(píng)分，腸化生組為13.0(12.0，15.5)，明顯高于對(duì)照組的9.0(7.0，13.0)，顯示該評(píng)分系統(tǒng)在癌前病變的預(yù)測(cè)中有較好的適用性。根據(jù)新評(píng)分系統(tǒng)劃分的胃癌風(fēng)險(xiǎn)分層，高、中、低危三組腸化生發(fā)生率分別為33.3%、31.7%及6.8%，中、高危組明顯高于低危組，而高危組與中危組差異不明顯，有待增加樣本量進(jìn)一步研究。綜上，新型評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估胃黏膜腸化生有一定應(yīng)用價(jià)值，有待大量樣本進(jìn)一步考證。

生活方式影響因素方面，一項(xiàng)針對(duì)胃癌發(fā)病影響因素的Meta分析結(jié)果顯示：吸煙、飲酒、辣食、燙食、高鹽飲食是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而常飲茶、常吃果蔬是胃癌的保護(hù)因素[6]。本研究中辛辣飲食、吸煙為腸化生的危險(xiǎn)因素，咖啡為保護(hù)因素，而飲酒、燙食、高鹽飲食、常吃果蔬、飲茶與腸化生的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于研究人群特征差異所致，也可能因?yàn)闃颖玖枯^小從而降低了統(tǒng)計(jì)效能。

本研究存在一定缺陷：1)非大樣本前瞻性研究；2)缺乏研究對(duì)象的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)、遺傳因素、心理因素等調(diào)查，分析不夠全面；3)以13C呼氣試驗(yàn)代替Hp抗體檢測(cè)，可能使相應(yīng)分值有一定程度偏差；4)大部分生活方式的自變量結(jié)果為自報(bào)方式獲取，存在信息偏倚。然而，本研究仍利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，以利相關(guān)從業(yè)人員借鑒。