抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦脊髓炎1例并文獻復(fù)習(xí)

吳小芳，韓大東，張梅奎

1深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東深圳 518101；2解放軍總醫(yī)院 遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)中心，北京 100853

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。研究顯示抗NMDAR腦炎已經(jīng)成為不明原因腦炎中最主要的類型[1]。自2007年首次報道其以來[2]，各國逐漸報道較多抗NMDAR腦炎，但較少有報道同時累及腦與脊髓的抗NMDAR腦脊髓炎。本文報道1例罕見的抗NMDAR腦脊髓炎患者的診治經(jīng)過，并結(jié)合相關(guān)文獻對其分析，進一步加深臨床醫(yī)生對抗NMDAR腦脊髓炎的認(rèn)識。

1 病例資料 患者為16歲男性學(xué)生，主因“精神行為異常2個月余，加重伴行走不穩(wěn)3 d”于2017年11月19日入寶安區(qū)人民醫(yī)院?；颊哂谌朐呵?個月因發(fā)型被同嘲笑后出現(xiàn)心情低落、精力下降、睡眠障礙，持續(xù)10 d余，并有自殺念頭。由家人帶至精神病?？漆t(yī)院就診，診斷“中度抑郁”，予“氟西汀、阿普唑侖、勞拉西泮”治療，抑郁情緒好轉(zhuǎn)。后出現(xiàn)輕躁狂及幻視現(xiàn)象未予重視，繼續(xù)“氟西汀、阿普唑侖”抗抑郁和改善睡眠治療。2017年11月15日出現(xiàn)神志恍惚、行走不穩(wěn)、頭痛、心悸、胸悶，并有低熱，多次測量體溫達37.5℃左右，無視物旋轉(zhuǎn)、肢體麻木無力、意識障礙、二便障礙，來寶安區(qū)人民醫(yī)院門診就診，以“精神障礙”收住神經(jīng)內(nèi)科。患者既往體健，性格開朗，學(xué)習(xí)成績好，無不良嗜好，無毒物接觸史及外傷史。入科查體：T 36.6℃，P 122/min，內(nèi)科查體無異常。神清，表情呆滯，目光渙散，定向力可，反應(yīng)力、計算力、記憶力稍差，余顱神經(jīng)檢查陰性。四肢肌力正常，四肢肌張力稍增高，雙上肢腱反射(++)，雙下肢腱反射(++++)，雙側(cè)踝陣攣陽性，雙上肢Hoffman征(+)，雙側(cè)巴氏征(+)，雙下肢克氏征(+)。入院診斷：1)精神異常查因：病毒性腦炎？自身免疫性腦炎？雙相情感障礙？2)心律失常：竇性心動過速。

2017年11月20日行腰穿檢查，腦脊液初壓110 mmH2O。腦脊液常規(guī)：WBC 10×106/L；腦脊液生化：氯測定118.1 mmol/L，腦脊液蛋白436 mg/L，葡萄糖3.0 mmol/L(同型血糖5.54 mmol/L)。腦脊液涂片未找到抗酸桿菌、真菌；隱球菌莢膜抗原檢測結(jié)果陰性。送檢腦脊液查自身免疫性腦炎及脫髓鞘相關(guān)抗體：抗NMDAR抗體(+++，1∶32)，其余檢驗結(jié)果均陰性。風(fēng)濕三項：ASO抗鏈“O”ASO 373 IU/ml；其余血生化、抗核抗體、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、肺炎支原體IgG、IgM、術(shù)前三項等檢驗未見異常。床邊心電圖示：竇性心動過速；心臟彩超、雙側(cè)頸動脈彩超、腹部及泌尿系彩超、睪丸彩超正常；顱腦CT、胸部正側(cè)位片正常；視覺、聽覺誘發(fā)電位正常。腦電圖異常(右側(cè)中后顳、中央?yún)^(qū)偶見尖波單發(fā))。入院檢查頭顱及頸髓MR見多發(fā)異常信號(圖1、圖2)。修正診斷為抗NMDAR腦脊髓炎。

入院后予阿昔洛韋抗病毒(4 d后停用)、丙種球蛋白25 g/d靜滴連續(xù)5 d，排除感染因素后予甲潑尼龍500 mg/d、250 mg/d、120 mg/d、80 mg/d各5 d。甲潑尼龍減量至80 mg/d時患者精神行為基本正常，無明顯眼神渙散、反應(yīng)遲鈍、行走不穩(wěn)，無心動過速等自主神經(jīng)異常表現(xiàn)。但查體仍有右下肢巴氏征陽性、克氏征陽性；后改為60 mg/d潑尼松片口服，每2周減量1片，于2017年12月10日帶藥出院。出院后定期該院神經(jīng)科門診復(fù)診，病情穩(wěn)步好轉(zhuǎn)。2018年3月臨床癥狀完全消失，可正常生活與學(xué)習(xí)。2018年5月再次復(fù)查頭顱MR(圖3)，顱內(nèi)病灶基本消失。患者未復(fù)查頸髓MR，但從頭顱MR已掃描到的頸髓部分可見原上頸段病灶亦消失。

圖1 頭顱MRI：中腦背側(cè)、導(dǎo)水管周圍、三腦室周圍及丘腦內(nèi)側(cè)見對稱性Flair序列小點片狀稍高信號影，邊界模糊，考慮炎性病變

圖2 頸髓MRI：頸2 ～ 7水平髓內(nèi)信號不均勻，見多發(fā)條片狀及斑片狀T2WI稍信號影，邊界不清，腹側(cè)、背側(cè)均有分布，考慮炎性病變

圖3 頭顱MRI： 2018年5月復(fù)查未見明顯異常

2 討論 抗NMDAR腦炎是一種與抗NMDA受體抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，通常表現(xiàn)為精神行為異常(思維障礙、妄想、幻覺、激動、攻擊或緊張癥)，伴有煩躁和失眠，其次是言語功能障礙、運動障礙、記憶障礙、自主神經(jīng)不穩(wěn)定和意識水平下降[3]。頭顱MRI及腦電圖可無特異性表現(xiàn)，血及腦脊液抗NMDA受體抗體陽性。

根據(jù)中國自身免疫性腦炎診治專家共識[4]，本文報道的患者具有精神行為異常、運動障礙及自主神經(jīng)功能障礙，腦脊液檢測抗NMDAR抗體陽性(1∶32)，未查出其他自身免疫抗體，及其他疾病解釋患者癥狀，符合抗NMDAR腦炎診斷，但該患者有明顯的脊髓癥狀和體征，且頸髓MRI發(fā)現(xiàn)“頸2 ～ 7水平髓內(nèi)信號不均勻，見多發(fā)條片狀及斑片狀T2WI稍高信號影”。脊髓炎在抗NMDAR腦炎中非常罕見，目前僅有少量同時累及腦和脊髓的抗NMDAR抗體陽性，且不考慮合并其它疾病的個案報道[5-7]。因此本文將累及脊髓炎的抗NMDAR腦炎視為一種非典型的抗NMDAR腦炎。然而各文獻對具體累及脊髓的原因卻鮮有解釋，本文將結(jié)合文獻對該病累及脊髓的可能機制進行探討。

NMDA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸離子型受體的亞型，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)元回路的形成中起著重要作用，其過度激活可導(dǎo)致癲癇發(fā)作、腦卒中、癡呆等臨床癥狀，功能降低時可出現(xiàn)精神分裂癥樣表現(xiàn)[8]。其主要由3種類型的亞基構(gòu)成，即NR1、NR2、NR3。其中NR1是NMDA受體復(fù)合物的功能性亞單位，是調(diào)節(jié)能力最強的神經(jīng)遞質(zhì)受體，被發(fā)現(xiàn)廣泛分布于各個腦區(qū)和脊髓[9]。Honda和Yuasa[10]發(fā)現(xiàn)腦脊液抗NR2B抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎患者，有廣泛受累的脊髓損傷(＞3個節(jié)段)，但臨床癥狀表現(xiàn)輕微。Tono等[11]也報道了1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療過程中出現(xiàn)了橫貫性脊髓炎，并檢測到血清和腦脊髓液中抗NR2抗體升高，同時指出抗NR2抗體可能參與了橫貫性脊髓炎的發(fā)展。動物實驗也顯示谷氨酸的攝取或轉(zhuǎn)運障礙，導(dǎo)致谷氨酸蓄積，促使其參與自身免疫性腦脊髓炎的致病[12]。

然而，簡單地使用抗NMDAR抗體來解釋累及脊髓的原因是不全面的，因為有研究者發(fā)現(xiàn)少數(shù)抗NMDAR腦炎與其他脫髓鞘性疾病(伴或不伴AQP4或MOG抗體陽性)重疊發(fā)病，可表現(xiàn)為兩者同時或先后發(fā)病[13-14]。2014年Takeda等[15]報道了1例伴有多發(fā)性硬化(MS)樣改變的抗NMDAR腦炎，行腦活檢發(fā)現(xiàn)明顯的脫髓鞘，并在此區(qū)域見低強度的抗髓鞘堿性蛋白抗體染色，推測患者可能為抗NMDAR腦炎后合并MS發(fā)生，或為非典型的復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎。

本文所報道的患者有累及3個節(jié)段的脊髓損害，并有第三腦室旁、腦干病灶，需考慮視神經(jīng)脊髓炎譜系病(NMOSD)可能，但該患者檢查抗NMO抗體IgG(-)，無視神經(jīng)受損及極后區(qū)受損的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，不符合NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。目前患者頭顱及頸髓MR提示病灶有空間多發(fā)，但無時間多發(fā)的影像學(xué)表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)，故合并多發(fā)性硬化證據(jù)不足。遺憾的是該患者未進行腦脊液特異性寡克隆帶檢測，根據(jù)2017版多發(fā)性硬化McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)，未能排除合并臨床孤立綜合征的可能[17]。當(dāng)然，受目前發(fā)現(xiàn)抗體的種類、檢測抗體的敏感度所限制，該患者也無法排除合并其他自身免疫疾病可能。

還有研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎與多種病原體(包括單純皰疹病毒、流感病毒、人帶狀皰疹病毒、麻疹、腸病毒、肺炎支原體等)感染相關(guān)，其中與單純皰疹病毒關(guān)系最為密切[18]。本文報道的患者肺炎支原體抗體陰性，無細(xì)菌、真菌、結(jié)核感染證據(jù)，但未行病毒相關(guān)抗體或核苷酸檢查。該患者起病前無明顯感冒、腹瀉、皮疹、皰疹等表現(xiàn)，且起病2個月來一直以精神癥狀為主，在精神病?？漆t(yī)院就診。單純皰疹病毒性腦炎通常為急性起病，腦實質(zhì)的出血壞死是該病的重要病理特征，頭顱CT或MR常見不對稱的額顳葉病變，若治療不及時或不充分常預(yù)后不良，病死率高達60% ～80%。因此此例單純皰疹病毒感染可能性不大。其余病毒性腦炎一般具有自限性，病程較短?；颊?個月來持續(xù)出現(xiàn)精神癥狀，并逐步出現(xiàn)運動障礙和自主神經(jīng)功能障礙，本例患者未及時規(guī)范行抗病毒治療，并在使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等免疫治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不支持病毒性腦炎診斷。但不能排除患者既往有病毒性感染后繼發(fā)的抗NMDAR腦脊髓炎可能。

總的來說，目前對于抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制尚未完全清楚，尤其是對于合并脊髓炎的抗NMDAR腦炎研究甚少，因此需要我們積累更多病例，對患者進行長期隨訪、觀察疾病變化，并對抗NMDAR腦炎或腦脊髓炎的發(fā)病機制進行研究。