單片復(fù)方制劑降壓藥物在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的臨床應(yīng)用專(zhuān)家建議

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

《基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范高血壓用藥管理項(xiàng)目》專(zhuān)家組

近年來(lái)，越來(lái)越多的具有“強(qiáng)化、簡(jiǎn)化、優(yōu)化”特點(diǎn)的單片復(fù)方制劑（single-pill combination，SPC）降壓藥物相繼問(wèn)世，已成為高血壓的主要治療藥物之一，并在中國(guó)高血壓患者中廣泛應(yīng)用?；鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)是我國(guó)高血壓防控的主戰(zhàn)場(chǎng)［1-2］，更需規(guī)范的血壓管理，但因基層血壓防控特點(diǎn)及全科醫(yī)師的工作特殊性與等級(jí)醫(yī)院不同，在理解和應(yīng)用SPC方面亦可能不同，為了使基層醫(yī)務(wù)工作者更好地理解及掌握SPC、推動(dòng)其在基層的規(guī)范應(yīng)用，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家們根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，經(jīng)過(guò)充分討論后制定此建議。

1 基層是我國(guó)高血壓防治的主戰(zhàn)場(chǎng)

來(lái)自我國(guó)31個(gè)省262個(gè)城市和農(nóng)村的451 755例≥18歲患者的高血壓調(diào)查研究顯示，高血壓的患病粗率為27.9%，知曉率、治療率分別為46.9%和40.7%［3］。其他研究亦提示，我國(guó)90.0%的高血壓患者分布在基層［1］。因此，基層是我國(guó)高血壓防治的主戰(zhàn)場(chǎng)。

我國(guó)高血壓患者基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診率較高。對(duì)我國(guó)城市和農(nóng)村的1 536例高血壓患者的調(diào)查結(jié)果顯示，58.2%～68.9%的患者均選擇基層就診［4］。另有研究對(duì)1 597例高血壓患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，66.4%選擇就診于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)［5］。在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的老年患者中，最常就診的慢性病亦是高血壓（占65.7%）［6］。近年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（衛(wèi)健委）頒布了《高血壓分級(jí)診療策略》，提出高血壓治療應(yīng)下沉至基層。因此，指導(dǎo)基層醫(yī)生更好地管理血壓、提升高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)率是目前的主要任務(wù)。

2 基層高血壓控制情況及聯(lián)合治療或SPC使用現(xiàn)狀

2012年我國(guó)18歲以上成年人高血壓控制率僅為13.8%［7］。一些針對(duì)社區(qū)高血壓人群開(kāi)展的研究顯示，高血壓控制率僅為3.1%～5.1%［8-9］。2012—2015年進(jìn)行的中國(guó)高血壓調(diào)查結(jié)果顯示，全人群（451 755例）高血壓控制率和治療控制率分別為15.3%和37.5%，而農(nóng)村人群（231 703例）高血壓控制率和治療控制率分別為13.1%和34.4%［3］，提示基層農(nóng)村人群高血壓控制率低于全人群。由此可見(jiàn)，基層高血壓控制情況需要改善。

基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，早年降壓藥物的聯(lián)合多為傳統(tǒng)降壓藥物的聯(lián)合（即傳統(tǒng)SPC），二聯(lián)降壓藥物的用藥比例最高為利尿劑＋中樞性降壓藥（61.4%），三聯(lián)降壓藥物的用藥比例最高為血管擴(kuò)張劑＋中樞性降壓藥＋利尿劑（69.2%）［10］。隨著新型SPC逐漸進(jìn)入臨床，其使用亦越來(lái)越廣泛。2016年廣東省社區(qū)高血壓用藥情況研究顯示，SPC的使用率為24.34%［11］。2005—2010年納入管理的25萬(wàn)例基層高血壓患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，基層農(nóng)村高血壓人群中，50%的患者應(yīng)用SPC（以傳統(tǒng)SPC為主）［12］。

3 SPC的優(yōu)勢(shì)及局限性

SPC在臨床上已經(jīng)顯示具有良好的降壓有效性、器官保護(hù)性、服藥依從性、基層可及性，更重要的是具有提高達(dá)標(biāo)率的特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)作為中國(guó)基層高血壓的重要治療藥物之一。

3.1 傳統(tǒng)SPC及新型SPC均可有效降低血壓 傳統(tǒng)SPC問(wèn)世于20世紀(jì)50年代末，主要成分為利尿劑、中樞性降壓藥、血管擴(kuò)張劑以及極低劑量的鎮(zhèn)靜劑和中藥，目前常用的主要包括：復(fù)方利血平氨苯蝶啶片（0號(hào)）、珍菊降壓片和復(fù)方降壓片等。2012—2015年我國(guó)高血壓患者使用的SPC制劑大部分是傳統(tǒng)SPC（92.5%）［3］。傳統(tǒng)SPC具有明確的降壓療效，且具有價(jià)廉、不良反應(yīng)少及依從性好等優(yōu)勢(shì)［13-14］。因其在基層的可及性較高，目前基層應(yīng)用較廣泛，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)有限。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片是我國(guó)自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥［10］，是3種傳統(tǒng)SPC中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的藥物，因其具有長(zhǎng)效性（1次/d）、使用方便、良好的有效性及安全性等特點(diǎn)，在我國(guó)基層使用較為廣泛［15-17］。

新型SPC主要指20世紀(jì)90年代初上市的SPC，包括腎素血管緊張素抑制劑（RASI）〔血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）〕+利尿劑/鈣通道阻滯劑（CCB）、CCB+β-受體阻滯劑以及噻嗪類(lèi)利尿劑+保鉀利尿劑等［18］。新型SPC對(duì)高血壓患者降壓療效明確［19-28］。在單藥治療未達(dá)標(biāo)的患者中，新型SPC可快速、有效提高降壓達(dá)標(biāo)率［29-30］。與自由聯(lián)合相比，新型SPC作為起始降壓藥物的治療達(dá)標(biāo)率更高，且更早達(dá)標(biāo)［31-32］。

3.2 SPC保護(hù)靶器官、預(yù)防心腦血管并發(fā)癥 降壓獲益主要來(lái)自于降壓本身［33］，在有效降壓的前提下，無(wú)論傳統(tǒng)SPC還是新型SPC均可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

以ACEI為基礎(chǔ)的SPC可改善靶器官損害，降低心腦血管事件。聯(lián)合利尿劑的SPC中，培哚普利／吲達(dá)帕胺能減輕心臟、動(dòng)脈和腎臟等靶器官損害［22-23，34］，并可顯著降低2型糖尿病患者的嚴(yán)重大血管或微血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)9%、心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%［35］。聯(lián)合CCB的SPC中，培哚普利／氨氯地平治療可顯著降低死亡率［36］。另有研究顯示，與氫氯噻嗪/貝那普利比較，氨氯地平/貝那普利治療的高危高血壓患者主要終點(diǎn)事件減少 19.6%［37］。

以ARB為基礎(chǔ)的SPC在降低高血壓合并早期糖尿病腎病患者的微量白蛋白尿方面，優(yōu)于自由聯(lián)合［38］。已有研究顯示，氯沙坦/氫氯噻嗪能夠有效逆轉(zhuǎn)高血壓患者左心室肥厚（LVH）［39］。纈沙坦／氨氯地平則可顯著降低高危/極高危高血壓患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)43.3%［40］；與自由聯(lián)合相比，該藥亦可明顯降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，使患者無(wú)不良心血管事件生存率提高17%，心力衰竭、惡性心律失常和接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的發(fā)生率更低，住院率降低［41］。

3.3 SPC依從性好，可及性較高 已有研究顯示，與治療依從性低相比，治療依從性高的患者血壓達(dá)標(biāo)可能性增加45%，依從性中等和依從性高的患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低20%、25%［42］。目前，我國(guó)基層血壓控制不佳的第二位主要原因是依從性差（占58.33%）［43］。任何一種SPC均可能通過(guò)減少服藥次數(shù)和服藥片數(shù)，在一定程度上降低高血壓患者的心理負(fù)擔(dān)，有利于提高患者依從性［44］。已有研究顯示，SPC的治療依從性比自由聯(lián)合高14.92%［45］。另外，不良反應(yīng)的發(fā)生可影響患者服藥依從性。目前，我國(guó)社區(qū)患者使用傳統(tǒng)SPC發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告有限［46-47］，新型SPC具有降壓療效相加、不良反應(yīng)（如：低血鉀和血尿酸升高等）相減的優(yōu)勢(shì)［29，48-49］。

此外，高血壓患者需要長(zhǎng)期服藥，藥品費(fèi)用是一項(xiàng)長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)［50］。SPC通過(guò)縮短降壓達(dá)標(biāo)時(shí)間、減少門(mén)診隨訪(fǎng)觀察次數(shù)、有效保護(hù)靶器官和減少心腦血管并發(fā)癥等，節(jié)省醫(yī)療支出；與自由聯(lián)合相比，SPC具有更好的價(jià)值/效益，相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用較低［40，51］。3.4 SPC使用的局限性 在基層高血壓患者治療中，并非所有患者適用SPC。對(duì)于合并心腦血管疾病或其他合并癥的患者，需要更精準(zhǔn)的藥物治療。在需要增加或減少SPC中的某種成分時(shí)，SPC的固定復(fù)方特性在一定程度上會(huì)限制藥物的調(diào)整。

4 SPC基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床應(yīng)用專(zhuān)家建議

為了更有效地提高基層高血壓患者的達(dá)標(biāo)率，醫(yī)生在評(píng)估患者血壓以及臨床風(fēng)險(xiǎn)后，推薦早期使用SPC。

4.1 各類(lèi)傳統(tǒng)SPC和新型SPC均適合于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)高血壓患者，大部分患者可使用常規(guī)劑量SPC，高齡老年（≥80歲）和虛弱高血壓患者可從低劑量SPC 開(kāi)始應(yīng)用［52-53］。

4.2 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用SPC降壓藥物的治療路徑見(jiàn)圖1，常用SPC降壓藥物［54］見(jiàn)表1。

4.3 使用SPC的其他注意事項(xiàng)

4.3.1 傳統(tǒng)SPC （1）應(yīng)了解傳統(tǒng)SPC中各成分及其主要不良反應(yīng)和禁忌證，避免不合理的聯(lián)合用藥。（2）傳統(tǒng)SPC之間不宜聯(lián)合，其主要成分大部分相同或相似，雖然聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)增加降壓效果，但其不良反應(yīng)也可能會(huì)疊加，從而增大相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.3.2 新型SPC （1）使用含有ACEI/ARB的新型SPC，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血鉀、肌酐等，慎用于腎功能中度以上損害的患者；應(yīng)用含有利尿劑的新型SPC，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)、尿酸、血糖和血脂等，慎用于嚴(yán)重肝腎功能損害的患者；（2）含有利尿劑的SPC慎用于痛風(fēng)；含有ACEI/ARB的新型SPC禁用于妊娠、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄和高鉀血癥的患者。

圖1 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用SPC降壓藥物的治療路徑Figure 1 The treatment pathway of applying SPC antihypertensive drugs in primary medical institutions

5 小結(jié)

SPC作為常用的一類(lèi)降壓藥物，其優(yōu)點(diǎn)為使用方便、安全有效、依從性好、達(dá)標(biāo)率高，符合我國(guó)基層高血壓治療藥物的選用原則。本專(zhuān)家建議從SPC在基層應(yīng)用的重要性、降壓療效、器官保護(hù)等方面進(jìn)行闡述，并提供了基層臨床使用的流程，期望通過(guò)規(guī)范SPC在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的使用，更好地管理我國(guó)基層高血壓患者，降低心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表1 常用SPC降壓藥物Table 1 Commonly used SPC antihypertensive drugs

編寫(xiě)工作組專(zhuān)家（以姓氏拼音為序）：卜培莉（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）；陳源源（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；韓清華（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）；郝玉明（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）；李燕（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海市高血壓研究所）；孫剛（包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）；孫寧玲（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；王浩（河南省人民醫(yī)院）；王鴻懿（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；王勝煌（寧波市第一醫(yī)院）；喜楊（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；余靜（蘭州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；鐘萍（四川省人民醫(yī)院）

志謝專(zhuān)家（參與本建議討論的專(zhuān)家，以姓氏拼音為序）：郭子宏（云南阜外心血管病醫(yī)院）；馬志毅（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；孟曉敏（保定市第一中醫(yī)院）；王魯雁（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；吳浩（北京市豐臺(tái)區(qū)方莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心）；吳壽嶺〔開(kāi)灤（集團(tuán)）有限責(zé)任公司醫(yī)療集團(tuán)員工健康中心〕；袁洪（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）；袁如玉（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）；秘書(shū):楊帆（北京大學(xué)人民醫(yī)院）