小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥及其交互作用對(duì)腦出血調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

姚林，穆瓊

本文要點(diǎn)：

本文闡述并歸納、分析了腦出血后自噬和炎癥的執(zhí)行者——小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腦出血的調(diào)控機(jī)制，并細(xì)致地羅列了腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥的具體信號(hào)通路，進(jìn)一步增強(qiáng)了對(duì)腦出血后自噬和炎癥的認(rèn)識(shí)，并對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與炎癥之間的可能關(guān)系進(jìn)行了分析。

腦出血患者血腫形成后血腫析出的血液成分（如凝血酶、免疫蛋白、補(bǔ)體）及損傷組織、凋亡細(xì)胞釋放的物質(zhì)（如血紅蛋白、核酸、脂質(zhì)遞質(zhì)）均會(huì)引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后一方面可通過(guò)結(jié)構(gòu)及形態(tài)改變、增殖［1-2］而對(duì)抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，另一方面可通過(guò)自身表型/功能改變［3］及炎性小體途徑而產(chǎn)生炎性因子、氧自由基并導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤(rùn)、血-腦脊液屏障遭破壞，最終形成腦出血后炎癥；小膠質(zhì)細(xì)胞活化后產(chǎn)生的炎癥雖具有再生修復(fù)作用，但若炎癥無(wú)法控制則會(huì)加重腦損傷［4-6］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后還可導(dǎo)致自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭破壞并啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬［7］，而對(duì)腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬及炎癥的調(diào)節(jié)可減輕腦出血后繼發(fā)性損傷。本文綜述了小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥及其交互作用對(duì)腦出血的調(diào)控機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬

1.1 自噬的概述 自噬是真核細(xì)胞中普遍存在的一種高度保守的溶酶體途徑介導(dǎo)的吞噬降解相關(guān)成分過(guò)程，可分為大自噬、小自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA），本文中自噬主要指大自噬；自噬啟動(dòng)后溶酶體膜突出并將其周?chē)镔|(zhì)通過(guò)內(nèi)陷、包裹等形式進(jìn)行降解［8］。自噬流（autophagy flux）即自噬流程，主要分為3步：（1）細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變及其產(chǎn)生的相關(guān)信號(hào)通過(guò)信號(hào)通路而誘導(dǎo)自噬，如細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變后通過(guò)抑制雷帕霉素復(fù)合物1而啟動(dòng)自噬［9］；（2）雙層膜結(jié)構(gòu)形成、延伸以包裹目標(biāo)底物并形成密閉結(jié)構(gòu)，即自噬體，一般自噬體的形成需募集約15種自噬基因（ATG）及其他相關(guān)蛋白協(xié)助［10］；（3）自噬體與溶酶體膜融合而使其包裹的內(nèi)容物在溶酶體酸性水解酶的作用下降解。近年研究發(fā)現(xiàn)，可溶性 N-乙基馬來(lái)酰胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE）蛋白復(fù)合物雖對(duì)自噬體與溶酶體的膜融合具有關(guān)鍵作用，但其對(duì)自噬體的形成影響不大，而自噬體與溶酶體融合受阻將阻礙溶酶體對(duì)目標(biāo)底物的降解［11］。

1.2 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化及自噬 雖然腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)的炎癥可促進(jìn)組織修復(fù)，但過(guò)度的小膠質(zhì)細(xì)胞活化則會(huì)造成腦出血后繼發(fā)性損傷及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變，因此為減少損傷、清除有害物質(zhì)及維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)自噬，但自噬的過(guò)度激活可導(dǎo)致細(xì)胞自噬程序性死亡。HE等［12］進(jìn)行的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，雄性腦出血大鼠受損腦組織中自噬體標(biāo)志物微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值及溶酶體中自噬相關(guān)組織蛋白酶D水平均升高，進(jìn)一步通過(guò)電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)雄性腦出血大鼠血腫周?chē)霈F(xiàn)自噬空泡且含有自噬空泡結(jié)構(gòu)的細(xì)胞多為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，提示腦出血后自噬加重同時(shí)細(xì)胞自噬程序性死亡導(dǎo)致腦損傷加重。一項(xiàng)體外研究表明，分別沉默自噬相關(guān)基因beclin1和Atg5及使用自噬抑制劑均可減少體外培養(yǎng)的溶解紅細(xì)胞誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子的釋放，有利于減輕腦出血后腦損傷［13］。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞自噬在腦出血后病理生理改變過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

1.3 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與腦損傷的關(guān)系 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬可能加重腦損傷，也可能對(duì)腦出血損傷具有保護(hù)作用，這一雙重作用提示腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與炎癥緊密相關(guān)，但目前關(guān)于腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬的雙重作用及其在腦出血后病理生理改變過(guò)程中究竟發(fā)揮單向作用還是雙重作用尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步探究。

1.3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞自噬加重腦出血后腦損傷 腦出血后多條自噬相關(guān)信號(hào)通路激活并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬，而小膠質(zhì)細(xì)胞自噬引發(fā)炎癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷涉及的信號(hào)通路以Toll樣受體4（TLR4）-自噬-核因子κB（NF-κB）途徑、白介素-17A（IL-17A）途徑、微小核糖核酸-144（miRNA-144）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑為主（見(jiàn)圖1）。

圖1 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬相關(guān)信號(hào)通路模式圖Figure 1 Signaling pathway related to post-intracerebral hemorrhage microglia autophagy

1.3.1.1 TLR4-自噬-NF-κB途徑 TLR4是一種受體識(shí)別蛋白，會(huì)在識(shí)別有害刺激后引發(fā)自噬；NF-κB信號(hào)通路在炎癥和細(xì)胞凋亡及其調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用。陸夢(mèng)茹等［14］研究發(fā)現(xiàn)，腦出血小鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞自噬水平升高，而采用TLR4-小干擾RNA（siRNA）干擾TLR4表達(dá)后腦出血小鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞自噬水平下降，相關(guān)炎性因子及NF-κB信號(hào)蛋白表達(dá)減少；但也有研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR4與其配體結(jié)合后會(huì)抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白3（FOXO3）通路而非mTOR或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK1/3）通路，并最終使小膠質(zhì)細(xì)胞自噬水平下降［15］。上述研究提示TLR4途徑在腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬中發(fā)揮著重要作用，腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬可能通過(guò)NF-κB信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡而加重腦出血損傷［15-16］。

1.3.1.2 IL-17A途徑 腦出血后損傷腦組織可釋放IL-17A等炎性因子［17］并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬［18］，目前研究認(rèn)為IL-17A的主要來(lái)源是T淋巴細(xì)胞，但有少量證據(jù)支持IL-17A可能由小膠質(zhì)細(xì)胞釋放［19-20］。IL-17A途徑在腦出血后主要通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α（PIK3CA）蛋白的表達(dá)而誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬，而小膠質(zhì)細(xì)胞自噬會(huì)進(jìn)一步引起小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥并導(dǎo)致腦出血后神經(jīng)損傷，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞自噬后小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥減輕同時(shí)神經(jīng)損傷得以改善［18］。

1.3.1.3 miRNA-144-mTOR途徑 研究表明，腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬的激活可能與微小RNA（miRNA）的調(diào)控有關(guān)：miRNA-144可通過(guò)直接結(jié)合mTOR 基因相關(guān)靶點(diǎn)而抑制mTOR的表達(dá)，繼而激活小膠質(zhì)細(xì)胞自噬、引發(fā)炎癥，腦出血小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中miRNA-144表達(dá)明顯升高［21］；miRNA-223可通過(guò)靶向自噬相關(guān)基因Atg16L1mRNA的3'非編碼區(qū)（3'UTR）而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞自噬并引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。目前研究認(rèn)為，miRNA調(diào)控腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬的過(guò)程可能是復(fù)雜的，其調(diào)控作用也視不同miRNA而定［22］。

1.3.2 小膠質(zhì)細(xì)胞自噬對(duì)腦出血后腦損傷的保護(hù)作用

1.3.2.1 mTOR途徑 有研究發(fā)現(xiàn)腦出血大鼠腦組織mTOR通路下游信號(hào)蛋白分子4E結(jié)合蛋白1和p70核糖體S6蛋白激酶1磷酸化水平升高，提示mTOR通路激活，而在阻斷mTOR通路后腦出血相關(guān)炎性因子釋放幅度明顯降低、細(xì)胞凋亡水平下降，但mTOR通路與細(xì)胞自噬的關(guān)系尚不明確［23］。由于阻斷 mTOR 通路可以激活細(xì)胞自噬［9，21，24］，因此WANG等［25］進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)通過(guò)抑制P75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（P75NTR）表達(dá)而阻斷了mTOR通路，并達(dá)到了促進(jìn)腦出血后星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬以發(fā)揮其保護(hù)神經(jīng)元作用的目的，而在此之前已有研究證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與mTOR通路有關(guān)［21］。

1.3.2.2 miRNA途徑 有研究發(fā)現(xiàn)伴有炎癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞miRNA-223大量表達(dá)，抑制miRNA-223表達(dá)后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬增強(qiáng)且靜息小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥減輕，說(shuō)明miRNA-223可能參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及小膠質(zhì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)［22］。

1.3.2.3 其他途徑 除大自噬外，CMA和選擇性自噬（如線粒體自噬）也可能在腦出血后發(fā)揮積極作用：小膠質(zhì)細(xì)胞CMA可通過(guò)降解具有炎癥調(diào)節(jié)作用的經(jīng)典IκB激酶β（IKKβ）/ NF-κB途徑中的IKKβ而減少炎性因子的產(chǎn)生［26］；高血壓腦出血大鼠腦組織出現(xiàn)線粒體自噬，而抑制線粒體自噬可導(dǎo)致高血壓腦出血大鼠腦損傷加重，提示線粒體自噬對(duì)高血壓腦出血大鼠腦損傷具有一定保護(hù)作用［27］；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)增強(qiáng)線粒體自噬具有減少小膠質(zhì)細(xì)胞活性氧自由基（ROS）積累的作用［28］。

2 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥

2.1 損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體 誘導(dǎo)腦出血后炎癥的模式識(shí)別受體（PRRs）是一種傳感器蛋白，其主要來(lái)源于胞膜和胞質(zhì)的Toll樣受體（TLR）和Nod樣受體（NLR），機(jī)體主要通過(guò)PRRs而對(duì)內(nèi)、外有害刺激進(jìn)行識(shí)別。能與受體結(jié)合的分子及激活下游炎癥通路的引發(fā)分子稱為DAMPs［29］，腦出血后產(chǎn)生的血紅蛋白、凝血酶、血紅素及凋亡細(xì)胞所釋放的高遷移率族蛋白1等均屬DAMPs，而其均可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化并誘導(dǎo)炎癥［30-32］；此外，腦出血后產(chǎn)生的凝血酶和血紅素還可激活小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎性小體［31-32］，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎性小體被激活可促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子白介素-1β（IL-1β）的分泌［33］并誘導(dǎo)炎癥。NLRP3炎性小體是腦出血領(lǐng)域研究最多的炎性小體家族成員。目前，NLRP3炎性小體活化的經(jīng)典雙信號(hào)模型已被證實(shí)在腦出血NLRP3炎性小體途徑中發(fā)揮著重要作用［29］：（1）啟動(dòng)信號(hào)模型：來(lái)源于微生物相關(guān)組件或細(xì)胞內(nèi)源性因子的兩類啟動(dòng)信號(hào)通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB而激活NF-κB通路并上調(diào)NLRP3及白介素-1β前體（pro-IL-1β）的表達(dá)；（2）激活信號(hào)模型：作為激活信號(hào)，多種刺激、多種分子或細(xì)胞事件可激活NLRP3炎性小體并完成NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1）的組裝，其中ASC是一個(gè)橋梁蛋白［34］，可促進(jìn)caspase-1生成并使其活化，而活化的caspase-1可使pro-IL-1β轉(zhuǎn)化為成熟因子IL-1β并誘導(dǎo)炎癥。最新研究表明，NLRP3和ASC本身可通過(guò)非炎性小體途徑而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用［35］。

腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化并激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎性小體，而炎性小體激活是腦出血后主要炎癥通路之一［29］（見(jiàn)圖2）。大量腦出血?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)證實(shí)腦出血后炎性小體的產(chǎn)生與小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)，而NLRP3炎性小體可引發(fā)腦出血后無(wú)菌炎癥［36］。有研究發(fā)現(xiàn)急性腦出血小鼠腦血腫周?chē)c小膠質(zhì)細(xì)胞共定位的NLRP3表達(dá)升高，且腦組織NF-κB/核因子kappa B抑制蛋白（IκBs）及下游分子環(huán)氧合酶2（COX-2）表達(dá)上調(diào)［37］，而干擾小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3的表達(dá)可減輕血-腦脊液屏障破壞程度及炎性反應(yīng)［38］，這在一定程度上符合腦出血后NLRP3炎性小體活化的經(jīng)典雙信號(hào)模型。需要指出的是，有研究發(fā)現(xiàn)氯化高鐵血紅素可誘導(dǎo)體外小膠質(zhì)細(xì)胞活化并使NLRP3、ASC、caspase-1進(jìn)行組裝，但體外培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞所分泌的IL-1β及其前體并沒(méi)有增加，這可能提示了啟動(dòng)信號(hào)模型并未完全啟動(dòng)，或是兩種信號(hào)模型缺少了腦出血后某種機(jī)制的關(guān)聯(lián)［31］。

既往研究表明，腦出血大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化后嘌呤能離子通道型受體7（P2X7R）蛋白會(huì)感知相關(guān)信號(hào)并促使小膠質(zhì)細(xì)胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）和一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)增多，進(jìn)而導(dǎo)致過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-）表達(dá)增加［39］。ONOO-是一種ROS，ROS作為一種激活信號(hào)［29］可使硫氧還蛋白結(jié)合蛋白（TXNIP）和硫氧還蛋白（Trx）解離并與NLRP3上相關(guān)受體蛋白結(jié)構(gòu)域相互作用而誘發(fā)炎癥［32］。最新研究表明，腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞中miRNA-152表達(dá)減少，miRNA-152過(guò)量表達(dá)則可通過(guò)抑制ROS/TXNIP途徑而抑制炎性小體活化［40］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)NLRP3 mRNA上存在miRNA-223可作用的靶點(diǎn)3'UTR，且miRNA-223可通過(guò)與靶點(diǎn)的結(jié)合而調(diào)節(jié)NLRP3的表達(dá)［41］。

2.2 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞極化介導(dǎo)的炎癥 小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦組織的主要吞噬細(xì)胞，腦出血等引起腦損傷時(shí)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育成具有促炎作用的M1型和抗炎作用的M2型兩種經(jīng)典表型，即小膠質(zhì)細(xì)胞極化（見(jiàn)圖2），其中M1表型小膠質(zhì)細(xì)胞可分泌IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、ROS等多種促炎性因子并引發(fā)腦出血后炎癥［5，42］。有研究發(fā)現(xiàn)腦出血大鼠腦血腫周?chē)梢?jiàn)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞且M1/M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞比值增高，之后72 h M1/M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞比值明顯增高且M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞所占比例升高，此后血腫核心可檢測(cè)到小膠質(zhì)細(xì)胞極化；采用過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激活劑對(duì)腦出血大鼠進(jìn)行干預(yù)可激活M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞并促進(jìn)腦出血后血腫消退［3，43］。

2.3 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞極化和炎性小體途徑之間的關(guān)系小膠質(zhì)細(xì)胞極化后產(chǎn)生的IL-1β、TNF-α、ROS等促炎性因子可繼續(xù)激活其他小膠質(zhì)細(xì)胞［44］，其中ROS還可激活炎性小體途徑［32，39］。LIN等［45］研究發(fā)現(xiàn)腦出血小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化，腦組織NLRP3表達(dá)升高，pro-IL-1β及IL-1β、M1表型小膠質(zhì)細(xì)胞增多，而M1表型小膠質(zhì)細(xì)胞可分泌IL-1β，炎性小體炎癥通路也可產(chǎn)生IL-1β，但這之間是否有聯(lián)系、NLRP3是否和M1表型小膠質(zhì)細(xì)胞共定位等目前尚不清楚。體外模擬腦出血模型研究發(fā)現(xiàn)凝血酶可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞三重基序蛋白37（TRIM37）表達(dá)增加及自身活化，促進(jìn)炎性因子IL-1β釋放，但TRIM37是否與小膠質(zhì)細(xì)胞極化及炎性小體途徑有關(guān)尚不得而知［46］。

3 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與炎癥的交互作用

自噬和炎癥在機(jī)體多種病理生理過(guò)程中具有重要作用，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)自噬和炎癥并不是兩個(gè)獨(dú)立的過(guò)程，二者存在聯(lián)系和平衡，了解其聯(lián)系和平衡可能為疾病的靶向治療提供參考［47］。近期研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)自噬可減輕疾病所致炎癥，若自噬相關(guān)缺陷導(dǎo)致自噬活動(dòng)減弱則可造成炎癥進(jìn)展［48］，而小膠質(zhì)細(xì)胞活化后產(chǎn)生的炎癥與氧化應(yīng)激均可誘導(dǎo)自噬［49］。

圖2 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥相關(guān)信號(hào)通路模式圖Figure 2 Signaling pathway related to post-intracerebral hemorrhage microglia inflammation

3.1 自噬和小膠質(zhì)細(xì)胞極化在腦出血后可能的交互作用有研究通過(guò)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化模型發(fā)現(xiàn)體外PPARγ拮抗劑T0070907可激活腫瘤抑制因子肝激酶B1-腺苷單磷酸活化蛋白激酶（LKB1-AMPK）通路并在促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬的同時(shí)抑制其IKKβ/ NF-κB途徑的激活［50］，分別使用siRNA降低PPARγ和LKB1的表達(dá)均可使小膠質(zhì)細(xì)胞M2蛋白標(biāo)記物（CD206）表達(dá)增加而小膠質(zhì)細(xì)胞M1蛋白標(biāo)記物（CD86）表達(dá)減少，進(jìn)而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化，證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞極化引起的炎癥可誘導(dǎo)自噬，而自噬在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化方面具有重要作用，腦出血后自噬可能通過(guò)改變小膠質(zhì)細(xì)胞極化而發(fā)揮抗炎及修復(fù)作用；值得注意的是，多數(shù)研究是通過(guò)使用PPARγ激動(dòng)劑而起到了激活自噬的作用［51-52］。

3.2 自噬和炎性小體途徑在腦出血后可能的交互作用 一方面，自噬可啟動(dòng)相關(guān)炎癥通路（如自噬后NF-κB信號(hào)通路激活［14，16］并促進(jìn) NLRP3 的組裝［29，38］）并可能通過(guò)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)而減少小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性因子（如ROS）的釋放、抑制腦出血后NLRP3激活信號(hào)模型的激活［29，32，39］；另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后可增強(qiáng)其自噬作用并造成NLRP3蛋白被泛素修飾，而被泛素修飾的NLRP3蛋白可通過(guò)自噬-溶酶體途徑降解并抑制炎癥，發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，但抑制小膠質(zhì)細(xì)胞自噬后NLRP3炎性小體活化增多、中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用減弱［1］。此外，YOU等［2］研究還發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)體外誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞自噬作用后小膠質(zhì)細(xì)胞炎性小體相關(guān)炎性因子釋放水平下降，在此基礎(chǔ)上加用自噬抑制劑則其中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用被逆轉(zhuǎn)。因此，腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與炎癥的關(guān)系可能并不單一，而是相互制約、相互促進(jìn)的，但二者之間的平衡被打破則可能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（見(jiàn)圖3）。

4 小結(jié)與展望

圖3 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與炎癥交互作用的模式圖Figure 3 The interaction between post-intracerebral hemorrhage microglia autophagy and inflammation

腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)一系列信號(hào)通路啟動(dòng)自噬及炎癥，雖然有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥可能會(huì)減輕腦出血后腦損傷，但小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥會(huì)在一定程度上造成腦出血后腦損傷加重，而通過(guò)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥進(jìn)行干預(yù)及維持二者平衡有利于減輕腦出血后腦損傷。目前，雖有研究表明腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥信號(hào)通路之間存在類似靶點(diǎn)，但尚缺少進(jìn)一步深入研究或干預(yù)研究，而這既是腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥領(lǐng)域研究難點(diǎn)，也是研究熱點(diǎn)。此外，涉及腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥交互作用的相關(guān)研究報(bào)道較少，尚不能進(jìn)行全面分析。鑒于已有動(dòng)物模型研究證實(shí)相關(guān)藥物干預(yù)腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥效果良好，因此，繼續(xù)探索其他腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥信號(hào)通路、整合發(fā)現(xiàn)新的類似靶點(diǎn)并根據(jù)靶點(diǎn)研發(fā)新藥物才能從真正意義上改善腦出血患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：姚林進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；穆瓊進(jìn)行文章的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、GeenMedical；檢索關(guān)鍵詞：腦出血，小膠質(zhì)細(xì)胞，自噬，NLRP3炎性小體，小膠質(zhì)細(xì)胞極化，炎癥，intracerebral hemorrhage，microglia，autophagy，NLRP3 inflammasome，microglia polarization，interaction；檢索時(shí)間截至2020年3月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）內(nèi)容涉及小膠質(zhì)細(xì)胞自噬對(duì)腦出血的調(diào)控；（2）內(nèi)容涉及小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥對(duì)腦出血的調(diào)控；（3）內(nèi)容涉及小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥交互作用對(duì)腦出血的調(diào)控；（4）語(yǔ)種限定為中文或英文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）信息太少而無(wú)法利用和提取相關(guān)數(shù)據(jù)；（2）不能獲取全文；（3）內(nèi)容與腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞自噬、炎癥無(wú)關(guān)；（4）未公開(kāi)發(fā)表或出版發(fā)行。