伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病一例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張春燕 ，劉慶新 ，曹曉雨 ，劉會 ，劉睿

近半個世紀(jì)以來，腦小血管疾病被認(rèn)為是腔隙性腦梗死的主要原因，且反復(fù)發(fā)作的小血管卒中最終可導(dǎo)致癡呆，因此小血管疾病被認(rèn)為是導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因之一［1-2］。伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）是一種單源性常染色體顯性腦小血管疾病。SOURANDER等［3］于1977年首先報道了CADASIL的臨床特征：該病通常于中年起病，主要臨床表現(xiàn)為偏頭痛、反復(fù)發(fā)作性腦梗死、認(rèn)知功能下降及精神癥狀（情感障礙）等，顳極和外囊白質(zhì)高信號是CADASIL的特征性影像學(xué)表現(xiàn)；CADASIL病程呈進(jìn)行性加重，最終可導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾和癡呆。本文通過報道1例診斷明確的CADASIL患者，分析并總結(jié)CADASIL的臨床特征及管理方法，旨在為臨床醫(yī)生管理該病提供參考。

1 病例簡介

患者，男，32歲，因“左側(cè)肢體無力1年，加重伴頭暈13 h”而于2016-03-26入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。患者于入院前13 h勞累后出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，伴頭暈、惡心、視物不清。2015年患者曾因左側(cè)肢體無力，言語不清入院，完善檢查后按“急性腦梗死”處理，治療好轉(zhuǎn)后出院。院外多次出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，間斷出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木；有吸煙史10年，飲酒史2年，偏頭痛病史10余年；否認(rèn)高血壓、糖尿病、血管淀粉樣變性等病史。家族史：父親因“腦梗死”去世；母親體??；1個哥哥，體健；3個叔叔，均因“腦梗死”去世；1女，目前體?。蚁祱D譜見圖1）。入院查體：意識清晰，精神可，顱神經(jīng)（-）。左側(cè)肢體肌力4級，肌張力可。四肢腱反射無異常，感覺無異常，病理征（-）。實驗室檢查結(jié)果：血同型半胱氨酸：41.6 μmol/L↑，血、尿、便常規(guī)及凝血功能檢查、生化檢查、血脂分析、甲狀腺功能檢查、抗核抗體譜等未見明顯異常。心臟彩超：射血分?jǐn)?shù)（EF）＞60%，靜息狀態(tài)下心內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能未見明顯異常。顱腦MRI示：腔隙性腦缺血灶、腦梗死灶，部分軟化灶形成；雙側(cè)顳葉異常信號灶。綜合上述特點，CADASIL量表評分為19分（≥15分提示CADASIL），再結(jié)合患者家族史及影像學(xué)特點考慮為CADASIL，行NOTCH3基因突變檢測，結(jié)果分析（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院金域醫(yī)學(xué)檢驗中心）：NOTCH3c.397C＞Tp.（Arg133Cys）常染色體顯性遺傳（該突變?yōu)殄e義突變，即翻譯蛋白中第133位氨基酸殘基由精氨酸變?yōu)榘腚装彼?，該突變?yōu)镃ADASIL常見致病突變類型），診斷為CADASIL。給予抗血小板聚集、調(diào)脂、降低血同型半胱氨酸、預(yù)防偏頭痛等對癥治療。后患者分別于2017年7月和2018年3月因左側(cè)肢體無力、麻木，伴有頭暈、視物不清再次入住本院，相關(guān)診治經(jīng)過及檢查結(jié)果見表1，追問病史，患者自訴近2年來偏頭痛發(fā)作程度及頻率有所降低，肢體麻木仍反復(fù)發(fā)作；家屬訴患者有反應(yīng)遲鈍、記憶力減退（以記憶力下降為主）癥狀。分析臨床檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血同型半胱氨酸、血脂指標(biāo)等血管危險因素經(jīng)對癥治療后逐步降至參考范圍，但顱腦MRI顯示病灶逐漸增多，部分病灶較前增大。后將阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1次/晚）調(diào)整為西洛他唑（100 mg/次，2次/d），并繼續(xù)給予調(diào)脂、降低血同型半胱氨酸、預(yù)防偏頭痛等對癥治療，同時囑患者戒煙、低鹽低脂飲食、適度運(yùn)動、規(guī)律作息等，隨訪期間患者自訴偏頭痛、肢體麻木癥狀發(fā)作頻率較前減少，記憶力下降較前改善。

2 討論

CADASIL是一種成年發(fā)病的遺傳性腦小血管疾病，其致病基因定位于19p13.2-13.1的NOTCH3基因［4］，該基因編碼參與細(xì)胞分化和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的細(xì)胞質(zhì)膜受體，即NOTCH3受體。NOTCH3受體通過胞外域（NOTCH3ECD）與配體結(jié)合，然后通過胞內(nèi)域發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化。NOTCH3ECD由34個表皮生長因子樣重復(fù)序列（EGFR）組成，每個EGFR含有6個半胱氨酸殘基，通過3個二硫鍵兩兩結(jié)合。NOTCH3基因突變導(dǎo)致EGFR內(nèi)奇數(shù)半胱氨酸殘基形成、影響二硫鍵的兩兩結(jié)合而改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，進(jìn)而促進(jìn)功能性細(xì)胞外基質(zhì)蛋白異常聚集并產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，最終導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞變性?；顧z發(fā)現(xiàn)微小動脈的平滑肌細(xì)胞表面顆粒狀嗜鋨物質(zhì) （GOM）沉積是CADASIL的特征性病理改變［5］。目前報道的CADASIL相關(guān)NOTCH3基因突變類型超過200種，分布在2～24號外顯子中，其中約60%位于3、4、5、8號外顯子，3號和4號外顯子為中國CADASIL患者的熱點突變區(qū)［5-7］。CADASIL病情呈進(jìn)行性發(fā)展，據(jù)報道，CADASIL患者在56～64歲常無法獨(dú)立行走，59～69歲出現(xiàn)長期癱瘓在床，常于61～74歲死亡［8］。

圖1 患者家系圖譜Figure 1 Genetic map of this 32-year-old male patient

表1 患者2015—2018年4次入院的臨床癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、用藥情況Table 1 Clinical symptoms，signs，laboratory tests results，imaging tests results，and medication status of this 32-year-old male patient during 4 admissions from 2015 to 2018

本例患者以偏頭痛為首發(fā)癥狀，后反復(fù)出現(xiàn)卒中發(fā)作，符合典型的CADASIL臨床表現(xiàn)及發(fā)展過程，結(jié)合患者顱腦MRI病灶分布特點及家族史，初步考慮為遺傳性腦小血管疾病，完善NOTCH3基因突變檢測后確診為CADASIL。本例患者血同型半胱氨酸明顯升高，給予補(bǔ)充葉酸及B族維生素以逐漸降低血同型半胱氨酸水平，發(fā)現(xiàn)患者偏頭痛的程度及頻率明顯下降，但經(jīng)對癥治療后仍有反復(fù)卒中發(fā)作，隨訪期間完善顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)患者腦部病灶逐漸增多，且部分病灶范圍逐漸增大。后將阿司匹林調(diào)整為西洛他唑，發(fā)現(xiàn)患者卒中發(fā)作發(fā)生頻率有所下降。通過對本例患者進(jìn)行短期隨訪發(fā)現(xiàn)，降低血同型半胱氨酸、血脂等血管危險因素可以降低患者偏頭痛發(fā)作頻率及程度，但仍有反復(fù)卒中發(fā)作，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)呈進(jìn)行性加重，而西洛他唑可能會降低缺血性卒中發(fā)作，由于缺乏數(shù)據(jù)收集及樣本統(tǒng)計，目前尚不能明確降低血同型半胱氨酸與偏頭痛發(fā)作頻率及程度的相關(guān)性，以及阿司匹林、西洛他唑在預(yù)防CADASIL患者缺血性卒中發(fā)作中的療效。

目前治療CADASIL的重點是緩解主要癥狀和管理患者的血管危險因素。依據(jù)CADASIL的臨床特征將該疾病分為3個階段：輕度階段，此期的主要癥狀包括偏頭痛和癲癇；中度階段，此期以反復(fù)的卒中和情感障礙為主要特征；當(dāng)患者出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙或血管性認(rèn)知功能障礙時即表示進(jìn)入重度階段［9］。關(guān)于CADASIL患者的治療和管理具體闡述如下。2.1 偏頭痛 急性發(fā)作期：此期患者應(yīng)在發(fā)病后盡早開始口服鎮(zhèn)痛藥物，包括非特異性止痛藥如非甾體消炎藥（如阿司匹林、布洛芬等）和阿片類藥物（如哌替啶），必要時可加用止吐藥（如甲氧氯普胺）［9-10］。由于特異性藥物如曲普坦類和麥角類制劑會引起一定程度的血管收縮（麥角類制劑也會損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮），所以在研究未能證明其安全性之前，這兩種藥物一般不被推薦用于治療CADASIL患者偏頭痛［11-12］。

圖2 患者顱腦MRI檢查結(jié)果Figure 2 Brain MRI results of the 32-year-old male patient

預(yù)防期：預(yù)防性藥物可在減少發(fā)作次數(shù)或當(dāng)癥狀控制不足時使用，常用藥物包括β-腎上腺素受體阻滯劑（如美托洛爾）、鈣離子拮抗劑（如氟桂利嗪、維拉帕米）、抗癲癇藥（如丙戊酸、托吡酯、加巴噴?。?、抗抑郁藥（如阿米替林）和5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑（如苯噻啶）。因美托洛爾、托吡酯和阿米替林等藥物可能會引起患者情緒障礙和認(rèn)知功能障礙，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用［9］。丙戊酸作為一種治療急性偏頭痛的藥物尚不成熟，但在有關(guān)CADASIL的病例報告中顯示丙戊酸成功治療了一種急性復(fù)雜偏頭痛發(fā)作［13］。有研究表明，乙酰唑胺（一種碳酸酐酶抑制劑）可能是一種有效的預(yù)防性治療藥物，因為乙酰唑胺可顯著增加大腦皮質(zhì)低血供區(qū)域的血流灌注。研究顯示，在7例CADASIL患者中有5例患者使用乙酰唑胺預(yù)防偏頭痛有效，其中3例患者完全緩解，另外2例患者的發(fā)作頻率和強(qiáng)度有所下降［14］。PETERS等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CADASIL偏頭痛患者同型半胱氨酸水平較高，且偏頭痛發(fā)病年齡較早；另有研究發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充B族維生素和降低同型半胱氨酸水平可以降低偏頭痛的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率［16］，本文隨訪結(jié)果與上述結(jié)果相一致。當(dāng)然，在沒有針對CADASIL患者特定治療的情況下，良好的生活方式（包括有規(guī)律的睡眠、避免壓力、適度鍛煉）和飲食習(xí)慣也是預(yù)防偏頭痛發(fā)作的必要條件。

2.2 卒中 急性發(fā)作期：由于目前尚未針對CADASIL并急性卒中患者進(jìn)行專門的治療研究，因此此類患者通常按照一般卒中人群治療。由于CADASIL是一種小血管疾病，患者通常不會從機(jī)械取栓再通治療中受益，但有人提出溶栓對腔隙性梗死的治療有一定的益處［17-18］。DICHGANS等［19］報道血管造影可引發(fā)卒中，所以血管造影在CADASIL患者中可能是禁忌的。

一級、二級預(yù)防：目前尚無任何基于證據(jù)的措施來防止無癥狀的CADASIL患者發(fā)生卒中。臨床可以采取非心源性卒中的常見預(yù)防措施，比如控制心血管危險因素。因為吸煙可增加中風(fēng)及偏頭痛的風(fēng)險以及與CADASIL的早期發(fā)病有關(guān)，所以提倡盡早戒煙［20］。高血壓已經(jīng)被證明是CADASIL惡化的危險因素［21］，而低血壓可能與癡呆的發(fā)生有關(guān)［22］。研究表明，CADASIL患者的收縮壓、舒張壓和平均動脈壓顯著低于年齡匹配的健康對照組，且日間平均血壓低與簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分具有一定相關(guān)性［23］。因此在缺乏降壓藥物影響疾病進(jìn)展的數(shù)據(jù)下應(yīng)注意避免過度降壓。高同型半胱氨酸血癥是近年新提出的腦血管疾病危險因素，CADASIL患者血同型半胱氨酸水平可能高于缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者［24］，但 SINGHAL等［25］對CADASIL患者的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)血同型半胱氨酸水平與腦卒中/TIA發(fā)生的相關(guān)性。

《中國缺血性腦卒中二級預(yù)防指南》指出阿司匹林（50～325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）單藥治療均可作為首選抗血小板藥物（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）；阿司匹林單藥抗血小板治療的最佳劑量為75～150 mg/d；阿司匹林（25 mg/d）+緩釋型雙嘧達(dá)莫（200 mg/次，2次/d）或西洛他唑（100 mg/次，2次/d）均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療方案（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）［26］。近年來CADASIL患者顱腦MRI腦微出血報道受到廣泛關(guān)注，這引起了各界對使用抗血小板和抗凝藥物預(yù)防CADASIL卒中的關(guān)注。阿司匹林相關(guān)的顱內(nèi)出血也有報道［27］。然而，目前的研究表明無論是否服用抗血小板藥物微出血都可能發(fā)生［28］。HUANG等［29］研究發(fā)現(xiàn)CADASIL患者在給予阿司匹林治療的同時仍有頻繁的缺血性卒中發(fā)作，提示阿司匹林并沒有起到預(yù)防卒中發(fā)作的作用，但西洛他唑可有效地減少缺血性卒中發(fā)作的次數(shù)，所以抗血小板藥物在CADASIL二級腦卒中預(yù)防中的具體作用仍有待評估。對于CADASIL患者不推薦抗凝藥物的使用，因為其更易引發(fā)顱內(nèi)出血［9］。對于不伴有血脂異常的CADASIL患者，他汀類藥物不作為推薦藥物［30］。兩項對CADASIL患者的研究結(jié)果顯示，乙酰唑胺可以增加腦血流量，但是目前還沒有研究顯示其可以轉(zhuǎn)化為臨床效益［29，31］。MIZUNO 等［32］研究顯示，洛美利嗪也可以改善患者腦血流量，且隨訪2年后患者認(rèn)知功能改善。這些結(jié)果表明目前需要對乙酰唑胺和洛美利嗪進(jìn)行更大規(guī)模的試驗，以正確評估臨床效益。其他應(yīng)嚴(yán)格控制可改變的危險因素包括糖尿病、肥胖和高膽固醇血癥等。

2.3 精神癥狀 目前尚無針對CADASIL精神癥狀治療的相關(guān)研究，臨床多采取一般精神障礙患者的最佳治療方案，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIRs）為最常用的藥物。有研究報道SSIRs對假性延髓性麻痹有治療作用，然而也有報道SSIRs可增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險（包括缺血性和出血性卒中）［33］。

2.4 認(rèn)知功能障礙 目前關(guān)于CADASIL患者認(rèn)知功能障礙的研究主要集中在膽堿能功能障礙方面［34-35］。DICHGANS等［36］在168例CADASIL患者中進(jìn)行一項關(guān)于多奈哌齊的隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊可以改善患者部分執(zhí)行功能，但在血管性癡呆認(rèn)知評估量表（VaDAS-cog）評分中未發(fā)現(xiàn)顯著差異。POSADA RODRíGUEZ等［37］在 4例 CADASIL患者中測試了加蘭他敏的療效，其中1例患者的認(rèn)知功能障礙得到改善，另外2例患者病情保持穩(wěn)定，還有1例患者因不良反應(yīng)而退出。有研究顯示美金剛可以改善部分中至重度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，但這種影響在血管性認(rèn)知功能障礙患者中尚無臨床研究［38］。所以想確定這些藥物在改善CADASIL患者認(rèn)知功能方面的實際效果，仍需進(jìn)一步行體內(nèi)研究。

2.5 新興治療方法 在突變的表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域中未配對的半胱氨酸殘基可能具有毒性作用?；谶@一假設(shè)，現(xiàn)已有報道用抑制性RNA和NOTCH3外顯子跳躍消除和/或沉默突變結(jié)構(gòu)域的相關(guān)研究。TIKKA等［39］用短發(fā)夾RNA（shRNA）使血管平滑肌細(xì)胞中的NOTCH3基因沉默，從而使肌動蛋白細(xì)胞骨架發(fā)生改變，最終在CADASIL患者血管平滑肌細(xì)胞中獲得更多和更小的黏附位點；這種方法反過來可以使突變的NOTCH3沉默，從而防止其毒性作用。RUTTEN等［40］應(yīng)用半胱氨酸校正NOTCH3外顯子跳躍的方法在患者血管平滑肌細(xì)胞（外顯子2-3，4-5和6）上進(jìn)行了測試，結(jié)果產(chǎn)生了一種修飾的NOTCH3蛋白，其中含無突變的表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域。GONG等［41］研究顯示，在CADASIL小鼠模型中聯(lián)合使用干細(xì)胞因子（SCF）與粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可以增加腦血管密度并抑制細(xì)胞凋亡，從而改善部分認(rèn)知功能并減輕血管平滑肌細(xì)胞變性。GHEZALI等［42］建立了以NOTCH3ECD為靶點的免疫療法，其報道了一種特異性識別NOTCH3ECD小鼠單克隆抗體（5E1），結(jié)果表明，TgNOTCH3R169C小鼠大腦動脈肌原性張力的降低可能是CADASIL腦血管功能障礙的基礎(chǔ)，經(jīng)過5E1處理后TgNOTCH3R169C小鼠大腦動脈肌原性張力恢復(fù)正常，這一結(jié)果表明5E1免疫治療可以使腦血管功能充血和血管舒張反應(yīng)正?；缘耐瑫r修復(fù)肌原性張力缺陷，從而預(yù)防腦血管功能障礙。

綜上所述，目前尚無針對CADASIL患者統(tǒng)一的治療方案，對于診斷明確的患者或具有遺傳傾向的人群應(yīng)接受該疾病相關(guān)內(nèi)容的教育，以便制定最佳個體治療方案。應(yīng)對CADASIL患者提供具有多學(xué)科支持（神經(jīng)病學(xué)家、遺傳學(xué)家和心理學(xué)家）的遺傳咨詢平臺，與有遺傳風(fēng)險的家庭成員討論基因檢測和可能的常見癥狀的預(yù)防措施，包括藥物治療和生活方式管理，而早期診斷及干預(yù)可能延緩該病的發(fā)生及進(jìn)展。總之，關(guān)于CADASIL患者的治療，仍需進(jìn)一步的體內(nèi)研究以及數(shù)據(jù)收集和多中心對照臨床試驗來證明，以便確定CADASIL的循證治療方案，進(jìn)而指導(dǎo)臨床有效治療及管理CADASIL患者。

作者貢獻(xiàn)：張春燕負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計，病例資料收集，撰寫論文，進(jìn)行文章的修改；劉慶新負(fù)責(zé)研究的實施與可行性分析，文章的構(gòu)思與設(shè)計、指導(dǎo)與修改、質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；曹曉雨負(fù)責(zé)病例資料收集，進(jìn)行文章的修改；劉會、劉睿進(jìn)行病例資料收集、隨訪及英文修改。

本文無利益沖突。

本文鏈接：

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）是一種進(jìn)行性發(fā)展的致殘性疾病，其主要癥狀為偏頭痛、皮質(zhì)下缺血事件、認(rèn)知功能減退和精神癥狀（情感障礙），特征性影像學(xué)表現(xiàn)為顳極和外囊白質(zhì)高信號，病理檢查和基因檢測是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)。CADASIL臨床少見，易漏診及誤診，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，應(yīng)提高對本病的認(rèn)識。